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氢气被线粒体复合物I激活分解的理论分析(J5)

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来源:氢思语 2020-01-02

今天是2020年元旦,祝愿所有支持氢医学奋斗在氢医学领域的同道们新年快乐,希望在新的一年里继续关注氢医学,继续保持昂扬斗志,因为我们坚信氢气一定能成为人类健康的保护神。

关于线粒体的系列文章,有朋友说专业太强了,不好懂,尽管如此,这些文章的阅读量仍然能过千次,说明总有一些人能看懂,当然也有一些朋友即使不懂也坚持看下去的。为了能让大家对线粒体系列有更好理解,这里我对线粒体进行一些白话解释。

我们的细胞维持功能需要不断消耗能量,细胞能量来自对能量营养素分解产生的化学能。能量营养素就是我们吃的糖脂肪和蛋白质等,这些物质类似汽车的汽油,汽车消耗汽油是用燃烧的方法,但我们的细胞没有汽缸,只有利用酶的催化一步步对这些能量化合物进行分解,一边分解一边把能量变成可使用的化学能小分子ATP。我们可以理解为这些ATP就是电池,可以驱动细胞内的各种工作,例如肌肉运动,神经放电,合成DNA分子等工作。线粒体就是一个ATP电池制造厂,不断提取营养物质的化学能制造这种小电池。这个过程非常神奇,先从能量物质的提取高能级电子,然后利用电子能级的下降经过细胞膜电的驱动合成ATP,虽然ATP仍然是化学能,但线粒体合成ATP过程真是利用的电能。我们将的线粒体复合物I就是一种利用高能电子转移质子,制造细胞化学能的最典型代表。

关键的关键是,这个复合物I和氢气代谢的氢化酶就是一家人,所以这才引起我们的重视。氢气曾经是低等生物的能量转化枢纽,能量转化的分子介质就是氢化酶,这分子能合成氢气,也能分解氢气。作用线粒体复合物I这种氢化酶的后代,代谢氢气的潜力应该仍然存在。

今天是线粒体和氢化酶进化故事的最后一个内容了,感谢大家的持续支持。今天的内容主要从化学原理上解释了氢气完全具有给线粒体提供电子的可能性。因为氢气作为还原底物,拥有还原辅酶Q张力,且能释放足够能量,这是反应可以持续的基础。

2H+/H2的中点氧化还原电位大约+420mV,Q/QH2大约+90 mV,N2簇(pH 依赖: -59 mV/pH)大约为(-150)-(-250) mV。半醌阴离子和醌阴离子转化的同时给质子泵提供能量,从热力学角度看,氢气激活能给稳定的醌分子提供氧化还原能。这种情况下,质子泵可重新被激活。半醌Em=(-200)~(-300) mV,氢气分子具有给半醌等提供电子的潜力。醌负离子脱质子的分解常数估计为2 x 10-13 M。作为质子接受体醌阴离子有激活氢气的潜力,半醌阴离子则能作为亲电子,也能作为亲质子分子。碱性残基(如His59)能吸引质子;在醌的挤压作用下,Thy108相关亲电子N2簇也能极化和激活氢气。氢气给醌分子转移电子的可能性有多种,醌Q、半醌阴离子Q•-、质子化半醌Q•H和醌阴离子QH-等。H+-base代表亲质子碱性基如His59和,N2ox-e-代表接受电子的氧化N2簇。

氢气转移电子给Q:

Q + H2 → Q•-+ H+-base + H•→ Q•H + H+-base + e-→QH- + H+- base→ QH2 (1)

氢气转移电子给Q•-

Q•- +H2 → Q2- + H+-base + N2ox-e-+H+→QH- + H+-base + N2 red→ QH2 + N2 red (2)

氢气转移质子到Q•-

Q•- +H2 → Q•H + N2ox -e- + H+-base + e- → QH-+ N2 red + H+-base→ QH2 + N2 red (3)

氢气转移电子给 Q•H

Q•H +H2 → QH- + H+-base + N2ox -e- + H+ → QH2 + N2red + H+-base (4)

氢气转移质子给QH-

QH- + H2 → QH2 + N2ox-e- + e- + H+-base → QH2 + N2 red + e-+H+-base (5)

反应(1)需要周围碱性基和亲电子N2簇先激活氢气。反应(2)到(5)依赖于从电子的双向传递,包括N2ox经过N2red逆向给NAD+传递电子,从醌中间体向氢醌正向转递电子。在(1)、(2)和(4)反应的第一步,氢气作为还原剂和提供电子参与反应,在(3)和(5)反应中,氢气作为氧化剂提供质子参与反应。(3)和(5)反应的多步骤机制中,可命名为氧化剂诱导的还原反应,这是复合物III发生的典型氧化还原反应。

开始,氢气作为质子提供者和氧化剂和醌阴离子反应。然后,氧化N2簇接受来自氢气的电子被还原。在反应(3),质子化中性半醌最终仍被还原成氢醌。

这里描述的假说中,氢气在两个方向上,分别以提供电子的还原剂和提供质子的氧化剂整顿电子流动方向,和各种醌分子反应将半醌变成氢醌。这个反应能避免电子传递链向病理死胡同发展,减少缺血再灌注损伤的发生。氢气中间电位低于NADH Em 320 mV,热力学上有向NADH逆向传递电子的可能。两个方向的电子流动能减少缺血再灌注的氧化爆发风险,一是还原醌中间体为醌,二是给氧化N2簇提供电子,随后电子经过铁硫簇传递给氧化FMN或/和还原NAD+为NADH。通过氢气的正向电子流动,醌中间体被还原为氢醌,这将能减少醌池内半醌自由基产生超越阴离子的水平。

逆向电子首先被氧化N2簇接受,接受电子的是PH依赖氧化还原N2簇。氢气的氧化还原能可被还原不稳定醌中间体部分消耗,如果N2的Em高于铁硫簇~250 mV,根据氧化还原玻尔效应,部分能量也可被N2利用,N2簇有更高的Em(-150 mV)。相反在没有醌中间体和膜电位提供的质子梯度,低Em N2簇可与氢气发生反应。

除了在催化中心分解氢气,另外一个可能位点是氢气在醌室口颈部,这里分布着Arg71、Arg274和 hydroxy-Arg77等碱性氨基酸,羟基精氨酸是精氨酸的氧化中间体,在一氧化氮合成过程精氨酸被氧化产生,随后变成亚硝酸和瓜氨酸。失活态时最狭窄部位直径为1.9-2.2 Å,醌头的宽度为6 Å。这样醌头部被锁定在醌室深部N2催化位。在失活态或通道未完全开放时,醌头部必须穿越狭窄部分,这个过程可碾压氢气分子,有可能会通过类似FLP机制激活氢气。这涉及醌头部催化活性、精氨酸碱性基亲质子和羟基精氨酸的供质子体。这个狭窄部位靠近SQNs,可通过EPR检测出慢弛豫信号,SQNs和N2 簇间距离为30Å。

图1氢气在醌室内激活的模式图。

l 黄色箭头相反指向代表氢气激活后两个电子超不同方向传递。

l 红色箭头代表氢气提供质子(氢离子)。

l 淡橙色框代表醌室(活性中心),醌的基本结构包括苯醌头部和类异戊二烯尾,苯醌是含有两个羰基的苯环,Q是醌英文的缩写简称。醌中间体有多种类型,最基本的有醌,半醌,氢醌。

l 红实心圆代表碱性氨基酸,是复合物I催化功能的基础结构。

l 黑空心圆代表酪氨酸残基,是N2电子传递的必须结构。

l 蓝色大椭圆范围包含复合物I参与氢气激活的相互作用过程。

l 双蓝色圆代表氢气分子。

l Q室内蓝色箭头代表醌中间体活动对氢分子的研磨(碾压)。

Toru Ishibashi*, “Therapeutic Efficacy ofMolecular Hydrogen: A New Mechanistic Insight ”, Current Pharmaceutical Design(2019) 25: 946.

标签:氢医学   原理  新闻

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