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复合物I是氢气作用的分子靶点(J3)

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来源:孙学军 氢思语 2020-01-01

我们前面文章中讨论了线粒体可能是氢气的靶器官,但线粒体是一个复杂的结构,氢气最可能产生作用的分子是那些,这就是本文要讨论的问题。

线粒体复合物I辅酶Q结合位点的结构特征,复合物I是细胞内最有可能的氢气代谢部位,也是最可能的分子靶点。

复合物I( complex I)又称NADH脱氢酶(NADH dehydrogenase)或NADH-CoQ还原酶复合物。复合物I由三部分组成,呈“L”型。一臂突出于线粒体基质,包括两部分:黄素蛋白,含黄素单核苷酸(FMN)辅基及2个铁硫中心(Fe-S);铁硫蛋白含3个铁硫中心辅基。嵌于内膜的横臂部分,也含1个Fe-S。复合物I由线粒体基质接受还原型NADH中2个氢原子的2电子,并将电子传递给FMN形成FMNH2,FMNH2再经一系列铁硫中心,将电子传递到泛醌(Q)。泛醌将电子通过疏水蛋白中Fe-S再传递到内膜的泛醌。每次传递电子过程同时可偶联将4个质子(H+)从内膜基质测泵到内膜胞质侧,即膜间隙。

复合物是L结构,不仅要运输电子,还要运输质子。电子+质子=氢原子

研究发现,氢气对神经退行性疾病有治疗效果,因此探讨氢气对复合物I的作用有一定意义。组成Q室的氨基酸基因突变能引起复合物I功能紊乱,导致许多神经退行性疾病如帕金森病等。哺乳动物细胞线粒体复合物I,来自NADH的两个电子通过FMN传递给8铁硫簇,FMN在复合物疏水臂类似氢负离子。电子沿着铁硫簇流向N2,然后从N2簇一个个传递给泛醌,产生泛醌自由基SQ。N2簇位于Q室最深处,由49kD和PSST形成,有一个pH依赖氧化还原位点,电位中位数值为-150mv(60mv/ pH 1.0),高于铁硫簇氧化还原电位(-250 mV)。电位越高,接受电子能力越强,N2簇在复合物I中发挥电子泵的作用,从铁硫簇接受电子,然后把电子传递给泛醌。

复合物I和氢化酶在进化上同源,复合物I活性中心存激发分解氢气的潜在能力,最可能的反应部位是半醌自由基结合位点。因为氢气激活最可能发生在不稳定半醌进行电子和质子的转运过程,特别是在催化活性中心Q室电子泄露过程。因此有必要进一步了解Q室的结构和功能特点。

Q室的长30 Å,宽高为2-3 x 4-5 Å。在嗜热菌复合物I晶体结构中,泛醌头部通过氢键和Tyr87羟基结合,这种结合能让醌头部和N2簇靠近(9 Å),为接受电子提供了条件。虽然内源醌不结合复合物I,但是复合物I催化中心和癸基泛醌匹配。应该注意的是,泛醌类似物癸基泛醌通过氢键和His38结合,也能和Tyr87结合。

酵母、羊、牛的线粒体复合物I结构已先后被解析。研究发现高等生物线粒体复合物I的14个核心亚单位和细菌的结构同源,周围被多个亚单位包围,总分子量接近1000kDa。高等生物线粒体复合物有更多灵活性,存在激活和失活两种状态,通过醌的状态控制能量转换和活性氧产生的功能态切换。在哺乳动物复合物I的失活态,49-kDa亚单位β1-β2环插入活性中心,醌头部和N2距离超过20 Å。目前只得到失活态晶体结构,可能因为激活结构的不稳定一直没有获得结晶。虽然没有获得激活态结构数据,但估计醌头部和N2簇距离和细菌复合物的情况类似。如EPR分析发现12 Å是半醌快速松弛信号的距离。在复合物I激活态,哺乳动物醌可能和His 59 /Tyr108结合,这些残基在无醌失活态时位置非常接近。因为NADH和醌结合是重新激活醌,这个结构变化似乎体现其功能灵活性,允许和不同醌类似物以及鱼藤酮等抑制剂结合。Q室N2簇附近这种结构可塑性让醌头部容易活动,这导致纯化复合物I过程内源性醌容易丢失。醌和催化中心的这些动态变化给活性中心从失活向激活切换中使用氢气为电子和质子供体提供了可能,氢气参与下可避免电子泄露和自由基产生,在组织缺血再灌注过程减少自由基过度产生,可减少氧化应激发生。

考虑到复合物I存在激活和失活状态,推测氢气能进入醌和半醌反应室。可能的情况是氢气位于His 59和醌头之间,和Tyr108形成三角,这接近于镍铁氢化酶分解氢气的可能状态,符合复合物I催化中心和能量转换机制在进化上保守的特征。尽管复合物I缺乏金属催化剂,近10年研究发现金属离子在激活和分解氢气并不必须。

从复合物I的结构特点考虑,这种进化上和氢化酶同源的复杂分子。其核心活性中心的Q室是分解氢气的最可能部位,这里的结构和功能如比较紧凑,Q分子容易活动等特点,满足氢气可进入被分解的基本条件。但氢气如何能被分解,则需要从新的酸碱反应或被极化分解来进一步解释。

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