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线粒体分解氢气【新进展】

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来源:孙学军 氢思语 2019-12-30

氢气选择性抗氧化是氢气生物学效应的流行解释,但氢气具有众多生物学效应不能完全用选择性抗氧化来解释。许多学者试图寻找氢气效应的新机制,如曾经有人提出氢气是一种信号分子,也有人认为氢气能激活内源性抗氧化系统,但这些说法都能用选择性抗氧化来解释,难以作为独立假说。最近有研究发现,氢气可能通过线粒体复合物I分解,同时减少线粒体产生活性氧数量,由于这一过程经过酶催化,这完全不同于选择性抗氧化不需要酶催化的化学反应过程,因此是全新的机制假说。当然这种假说目前证据仍然不够充分,特别是没有氢气被代谢分解的直接证据。但是这毕竟是新解释,有证据且符合逻辑。应该引起大家足够重视,并开展进一步深入研究。

氢气是一种非极性分子,在许多疾病中,如神经退行性疾病、代谢性疾病和炎症相关疾病显示具有潜在临床应用价值。氢气在哺乳动物细胞中的作用,被认为是通过化学反应中和毒性活性氧。活性氧确实参与许多疾病病理过程,但是完全清除活性氧并不能真正发挥治疗疾病作用。作者认为,单纯减少损伤因子只会阻断损伤过程,不能解决再生和重建已经破坏和紊乱的组织,这也可能是抗氧化无法实现治疗疾病的原因。和活性氧相关的组织细胞再生过程主要与线粒体有关,线粒体内最有可能和氢气发生相互作用的是复合物I。如果氢气能激活线粒体或氢气直接被线粒体利用,这将不同于过去认为氢气中和活性氧的假说。

线粒体复合物I和能量转换膜结合镍铁-氢化酶在进化上有同源性,据推测氢化酶是复合物I的祖先分子。线粒体复合物和氢化酶存在亲密血缘关系,复合物I也许仍保留氢化酶的潜在活性,存在代谢氢气的可能。氢化酶氢气催化中心和复合物I辅酶Q催化中心也高度类似,复合物I祖先可能具体同时使用氢气和辅酶Q两种物质作为电子或质子传递体。镍和铁是氢化酶催化活性的必须条件,由于缺乏这些金属离子,复合物I失去了代谢氢气的能力。但最近研究发现,无金属离子有可能通过frustratedLewis pair机制激活氢气。复合物I催化活性中心存在碱性氨基酸和提供酸性基团的泛酸(辅酶Q),使复合物具备发生FLP条件。如果在辅酶Q室使氢气激活,将能改变电子朝两个方向流动,一是从辅酶Q N2簇逆向流至NAD+,二是正向流向单氢醌,后者在电子氧化还原能量向质子跨膜转运能量偶联中发挥关键作用,过程包括醌中间体变成双氢辅酶Q和进一步向复合物III转运电子。

为确定这些可能,最新研究探索了氢气能改变线粒体电子流动方向,通过测定NADH浓度,观察氢气是否能抑制超氧阴离子产生,在NAD+诱导逆向电子转运情况下。从复合物I因为从氢化酶到复合物I在能量转换进化上的保守性,都是利用电子氧化产生能量偶合线粒体膜电位,这导致氢气对线粒体产生超氧阴离子和膜电位有比较大的影响。

本研究展示了氢气对人类线粒体电子转运和超氧阴离子产生和线粒体膜电位的影响,提供了对线粒体功能调节的氢气作用机制新视角。由于这个研究假说中有氢气被复合物激活分解为氢原子的过程,且这种分解产生的电子会变成线粒体电子传递链的一个成员,这样氢气显然可发挥电子供体的作用,或者氢气能通过线粒体给细胞提供ATP。

线粒体复合物产生超氧阴离子

图 4. a是线粒体复合物产生超氧阴离子。

复合物I中的黄色方框为辅酶Q室,右侧灰蓝色圆是辅酶Q池,无氢Q、单氢Q、双氢Q。氧气用蓝色标注,超氧阴离子用橘色标注。这个图代表从Q提供电子给复合物I,然后将NAD+还原为NADH,这和线粒体电子传递方向相反的逆向电子传递,这个过程会产生更多超氧阴离子,是组织缺血再灌注过程中的典型改变。

氢气作用使复合物I功能恢复正常

b氢气作用使复合物I功能恢复正常。

Q室内一对蓝色小圈代表氢气分子,蓝色虚线箭头代表复合物I电子在FMN和N簇之间两个方向流动,Q室内两个质子和两个电子代表氢气分子被激活后分解产物。从Q池来的红色虚线箭头表示异常的电子逆向转运被氢气打破,变成了正常的电子正向流动的FET。

背景知识1:酸碱电子理论,是1923年美国物理化学家吉尔伯特·牛顿·路易斯(Lewis G N)提出的一种酸碱理论,它认为凡是可以接受外来电子对的分子、基团或离子为酸;凡可以提供电子对的分子、离子或原子团为碱。酸是电子对的受体,碱是电子对的给体,它们也称为路易斯酸和路易斯碱。酸碱反应的实质是碱提供电子对与酸形成配位键,反应产物称为酸碱配合物。frustratedLewis pair(FLP)是一个最近出现的新名词,指分子内或混合体系中同时具有路易斯酸和路易斯碱两个位点,由于空间位阻较大而使得分子内这两个位点不能结合形成路易斯酸碱加合物,但可以和其他分子分别发生形成酸碱加合物。

背景知识2:琥珀酸是线粒体柠檬酸循环的中间产物和线粒体复合物Ⅱ的底物。缺氧鼠心脏中观察到琥珀酸的蓄积。Chouchani等发现,缺氧条件下琥珀酸由苹果酸/天冬氨酸穿梭和嘌呤核氨酸循环途径产生的延胡索酸转化而成。作者提出琥珀酸蓄积是由琥珀酸脱氢酶(SDH)的逆转造成的假说。该研究发现注射丙二酸二甲酯(SDH竞争性抑制剂)使琥珀酸蓄积的状态得到缓解,这证明缺血期间琥珀酸蓄积是由SDH的逆转效应造成。线粒体内超氧阴离子生成的与反向电子传递(RET)有关。研究表明,缺血性琥珀酸蓄积后在再灌注条件下足以驱动反向电子传递,诱导超氧阴离子的生成。

参考文献

IshiharaG, Kawamoto K, Komori N, et al. Molecular hydrogen suppresses superoxidegeneration in the mitochondrial complex I and reduced mitochondrial membranepotential[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2019.

Volbeda A , Fontecilla-Camps J C .The Evolutionary Relationship Between Complex I and [NiFe]-Hydrogenase[M]// AStructural Perspective on Respiratory Complex I. Springer Netherlands, 2012.复合物I和氢化酶同源。

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