水素杯_富氢水杯_氢的传奇

太田成男讲述氢气医学发现历史(2)

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来源:黄大卫 氢思语 2019-06-17

续太田教授谈氢医学发现历史(1)

7.氢分子的效果和临床试验

1)对缺血再灌注损伤的保护作用

缺血再灌注会产生大量的活性氧并损伤组织。给动物吸入氢气后,改善了脑梗塞2)和心肌梗塞34)期间的缺血再灌注损伤(图4)。腹腔注射氢气生理盐水,保护肾脏免受缺血再灌注损伤46)。心肺停止后复苏后障碍源于大脑和心脏等器官缺血再灌注损伤。通过吸入氢气,大鼠心脏骤停后存活率和神经病变都得到很大改善47)。

事实证明,不管何种方法,只要有氢气摄入,就可以产生效果

无论是吸氢气48)、喝氢水49),或把器官浸入含氢液43),都能减少器官移植后损伤。事实证明,不管何种方法,只要有氢气摄入,就可以产生效果。用氦气对照,就没有这种作用,这说明氢气是产生作用的根源,氢气的还原性是产生作用的条件50)。

2)对神经变性的作用

慢性氧化应激被认为是神经退行性疾病如痴呆和帕金森病的原因之一51)。通过施加慢性束缚应激,可诱导大脑氧化应激,造成学习和记忆障碍52)。受束缚应激影响,海马齿状回神经细胞增殖会受到抑制。通过饮用氢水,这一氧化应激过度得到抑制,且预防了学习、记忆和空间认知机能的功能障碍。在实验动物模型中,氢水促进了海马齿状回神经细胞增殖37)。考虑到抗抑郁药被认为可增加成人神经元新生53),所以氢水可能对改善抑郁症等精神障碍也是有效的。

在帕金森病中,与线粒体功能障碍相关的氧化应激被认为是黑质多巴胺能神经元丢失的主要原因54)。利用羟基多巴胺(6-OHDA)的毒性造成黑质纹状体变性的帕金森氏病大鼠模型,在6-OHDA给药前或给药后给动物们饮用氢水,发现大鼠黑质纹状体变性的形成和发展都被阻止55)。此外,利用1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine(MPTP) 诱导的另一种小鼠帕金森病模型中,多巴胺能神经元丧失也能被氢水饮用抑制56)。

基于这些显著结果,实施的一项随机双盲临床试验,让帕金森病患者饮用氢水48周,根据临床帕金森病评价指标(Unified Parkinson’s DiseaseRating Scale,UPDRS)进行判断,结果显示氢水具有显著改善人类帕金森病的效果57)。

3)促进能量代谢和改善代谢综合征的作用

饮用氢水后,能量代谢被激活38)。氢水显著改善肥胖的2型糖尿病模型小鼠db/db小鼠脂肪肝症状。虽然食物和水摄入量完全相同,但长期喝氢水却显著减少体脂肪和体重(不少吃饭,体重下降,是不是让许多胖妹纸激动)。此外,发现喝氢水后氧气消耗量和二氧化碳排放量增加,这表明通过活化能量代谢而降低了血浆葡萄糖水平和胰岛素、甘油三酯水平38)。此外,给动脉硬化模型小鼠持续饮用氢水后,动脉硬化得到抑制36)(图5)。

促进能量代谢和改善代谢综合征的作用

中国山东泰山医学院一个研究小组在给代谢综合征受试者饮用氢水10周后,发现总胆固醇(TC)和LDL胆固醇水平降低了。并且,氢水抑制了氧化LDL、肿瘤坏死因子α(TNF-α)诱导的单核细胞与内皮细胞粘附,显著改善了胆固醇从巨噬细胞泡沫细胞中外流活性等58)。

总之,这些结果强烈暗示,患有代谢综合征的患者是可以期待氢水的饮用效果的。

4)对运动疲劳和损伤的影响

使用交叉双盲法以年轻男子足球运动员为测试对象,研究了氢水对运动的影响。结果发现,服用安慰剂水的受试者,在剧烈运动后血液乳酸水平升高了,但喝氢水时,剧烈运动期间血液乳酸水平上升得到了抑制,肌肉疲劳也得到缓解59)。

5)抑制炎症的作用

利用刀豆蛋白A、葡聚糖硫酸钠、脂多糖(LPS)、酵母聚糖(诱发全身广泛性炎症的物质)、严重细菌感染引起的脓毒症等炎症动物模型中,饮用氢水、注射氢气生理盐水、吸氢都能降低炎性细胞因子水平,并抑制炎症损伤5)。

针对类风湿性关节炎等慢性炎性疾病,双盲对照临床试验也证实饮用氢水具有改善效果60)。

6)减轻癌症治疗副作用

吸入氢气和饮用氢水改善了小鼠抗癌药物顺铂治疗所引起的体重减轻,改善肾毒性,降低死亡率。尽管对顺铂毒性具有保护作用,但氢却不影响顺铂对体外癌细胞系和体内肿瘤小鼠的抗肿瘤作用44)。

针对接受恶性肝肿瘤放射治疗患者进行的6周摄取氢水双盲试验结果显示,血清抗氧化能力得到维持,生活质量(QOL)评分得到提高61)。

7)对其他疾病模型及患者的影响

已经证明摄取氢气在很多种疾病模型中都有效,包括耳聋、角膜障碍、牙周病、非酒精性肝炎、高血压、骨质疏松症、解毒等,作用非常广泛5)。

对其他疾病模型及患者的影响

临床试验中,除上述情况外,还有对皮肌炎和线粒体疾病的治疗效果、对血液透析副作用的缓和效果,对急性红斑性皮炎和间质性膀胱炎患者用氢气也取得了理想效果5)。据闻某些自由诊疗诊所在积极使用氢气,并收到良好临床治疗效果。

上述动物实验和临床试验的结果总结在图6中。氢气咋看上去在完全不同类型的疾病组中也是有效的。

8.氢分子作用的分子机制

如上所述,大量实验都证明氢具有广泛功能。在双盲临床试验中也被证明有效。然而,很难说这些功能的分子机制已经被解明。我想从直接和间接作用两方面对这个问题进行探讨。

1)氢分子直接中和羟基自由基

使用培养细胞的实验中,氢还原·OH是通过荧光试剂反应和自旋探针俘获法确认的2)。之后,证明氢滴眼药直接减少利用视网膜缺血再灌注所诱发的·OH 41),中国学者也在组织水平显示,氢气能中和利用放射线在精巢诱导的·OH 62)。

众所周知,·OH是自由基连锁反应的启动者。在生物膜上一旦产生这种自由基连锁反应,反应就会持续扩大,最终对细胞造成严重损伤。一旦发生自由基连锁反应,过氧化脂质就会增加,变成引起各种疾病原因之一。脂质过氧化会产生4-hydroxyl-2-nonenal(4-HNE)和丙二醛(MDA)等氧化应激反应标记物63),很多研究都表明,氢气能降低这些氧化损伤标记物。

因此,这些观察结果暗示,只要存在足够量氢气,那么被·OH诱发的组织氧化就可能得到有效缓解。但是,通过饮用氢水等方式,体内氢浓度不够高的情况下,这种解释就很难让人信服。(氢气作用太强,剂量小作用很大,无法让人容易接受)

2)氢分子直接还原过氧亚硝酸盐对基因表达进行调节

作为另一种分子机制,有必要考虑氢气对ONOO-的消除。已知ONOO-能修饰蛋白酪氨酸以产生硝基酪氨酸11)。无论是氢水49)、氢气64)还是氢生理盐水65),通过摄取氢气显示出有效地降低了实验动物模型中的硝基酪氨酸水平,人饮用氢水后,类风湿性关节炎患者的硝基酪氨酸水平也下降了60)。因此,氢的作用至少一部分可能是由于蛋白质硝基酰化受到了抑制。

由于已知许多参与转录控制的蛋白质因子被硝化(-O-NO2)或亚硝化(-S-NO2),因此认为,只要减少-O-NO2或-S-NO2,各种各样的基因表达就能得到控制11)。

3)控制信号转导

氢能阻碍ASK1及其下游信号分子p38 MAP激酶和JNK、IκB的磷酸化,调节信号传导66)。而且,氢还被证明可以抑制包括MEK、p38和ERK-1/2在内的多个信号蛋白的磷酸化49),并且也有报告指出氢能使NF-κB失活67)。这些研究都在暗示氢气能影响信号转导并调节基因表达。至于它是通过什么机制参予信号传导系统,目前正在详细分析。

4)通过调节基因表达间接地减少氧化应激

氢能诱导HO-1和SOD、过氧化氢酶和髓过氧化物酶等抗氧化系统,减轻氧化应激5)。

已知Nrf2通过诱导包括HO-1在内的多种基因而起到抵抗氧化应激和各种毒物的防御作用。Nrf2缺损小鼠即使吸入氢气也不会改善与HO-1减少相关的过氧化性肺损伤,似乎氢气依赖于Nrf2来参与过氧化性肺损伤的改善68)。

5)调节炎性细胞因子和荷尔蒙的基因表达

在大多数炎症模型中,氢气都是通过减少炎性细胞因子的表达来发挥抗炎作用3-5)。这种炎性细胞因子等增强炎症的能被氢气抑制其表达的因子有,TNF-α、白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-10、IL-12、CCL2、干扰素(INF)-γ、细胞间粘附分子1(ICAM-1)、PGE1和PGE2、high mobility group box 1(HMGB-1)等3-5)。

如前所述,氢水能改善肥胖和代谢参数。分析基因表达的结果表明,饮用氢水可增加肝荷尔蒙的成纤维细胞生长因子21(FGF21)的表达。FGF21具有激活脂肪酸和葡萄糖消耗的功能38)。

饮用氢水后,生长素(ghrelin,一种促进分泌生长素的物质)在胃中的表达增加了。由于氢水的神经保护作用在施用生长素受体拮抗剂后消失了,因此这暗示与ghrelin是有关的69)。

6)调节其他基因表达

氢针对多种多样的病理状态在增加抗凋亡因子这一方向上进行调节,并且同时在减少促凋亡因子的方向上进行调节,从而在抑制细胞凋亡的方向上发挥作用。事实上,氢激活了Bcl-2和BclxL的抗凋亡因子的表达,并抑制了caspase 3、caspase 8和caspase12等促凋亡因子的表达。氢不仅降低了促凋亡性的Bax(Bcl-2-associatedX protein)的基因表达,还抑制了Bax的活化即向线粒体的移动70)。

氢似乎在改善各种病理状况的方向上调节基因表达。氢调节基因表达极具多样性,诸如MMP2/MMP9、MMP3/MMP13、脑利尿肽、ICAM-1/髓过氧化物酶、环氧合酶2(COX-2)、一氧化氮合酶(nNOS和iNOS)、连接蛋白30/43、胶原蛋白III、钙结合蛋白1(Iba1)等3-5)。

这些分子并不是氢的主要响应者,可能是通过间接作用使氢的各种作用得以发挥出来。

7)氢作用机理中的问题

许多实验和临床试验证实了氢的生物学和医学作用。但是,为了阐明分子机理,有必要考虑以下问题:

氢是一种惰性分子,可以在没有催化剂的情况下反应的分子应限于具有很强氧化能力的分子,如·OH和ONOO-

水溶液中氢和·OH的反应速率比·OH和谷胱甘肽等还原性物质慢1000倍71)。水溶液中的低浓度氢,不可能通过与细胞中存在的谷胱甘肽等的竞争反应来消除·OH。

氢没能还原氧化型的辅酶NAD+和FADH,即使在存在酶的情况下也没能向NADH和FADH2转换(未发表)。

氢不能还原过渡金属。通过2Cu2++ H2→2Cu++ 2H+反应进行还原时,应可以在pH下灵敏检测得到。例如在pH7时,可以显著检测到的0.01ΔpH,也应该可以检测到10-9的数量级,但通过pH的变化则没有检测到氢的还原性。此外,血红素铁也没能还原(未发表)。

由于线粒体内膜的细胞质侧带正电并且具有非常高的电压,因此曾想象可能有H2→H+ + H-(假设H-被线粒体的正电荷吸收)这样的反应,但没有检测到。

为了证明氢的反应性,需要铂金属或铜金属等催化剂,但不认为这种催化剂在细胞中大量存在。此外,从细胞提取液中没有确认到任何催化与氢反应的活性。

氢分子很小,所以不可能存在可以特异性结合氢的受体。因为蛋白质的振动大于氢的大小,所以它们不能固定氢。在许多情况下,蛋白质与低分子要牢固结合必须固定在三个点上,但它无法3点固定氢分子。

与大肠杆菌和威尔士真菌这些肠内细菌能产生大量氢气相比,通过饮用氢水所摄取的氢气量非常小。但是,在信号传导的调节上,氢浓度的变化要比氢含量更为重要72)。

以上讨论是基于水溶液中的反应这个前提。例如,许多酶反应在实验中通常需要几分钟以上的时间来测量反应速率,但许多生物体内的反应是以毫秒量级进行的。因此,在生物体内,稀释水溶液中的反应速率是不适用的。细胞内通过复杂的生物膜和粘性溶液被高度地组织在一起,并且许多组分浓缩地存在着。由于碰撞频率是粘性环境中的速率控制步骤,因此氢的扩散速率快可能变成克服低反应速率常数的一项优点。而且,氢也可能局部存在于某些特定场所。

作者最近确定了氢调节信号转导和基因表达的首要标靶,可能在不久的将来就能对这些问题作出解答(投稿中)。

9. 结语

最近,氢气对植物的影响已陆续报道,主要是对盐害、根系发育和水果保鲜的效果。氢不仅只在医疗上,还可能对农业产生重大影响73,74)。

本文概述了氢气医学从黎明破晓到临床应用的发展过程。与氧化应激和炎症相关的氢气,对几乎所有的病理状态都有很大的效果。而且,氢没有有害的副作用,可以相对容易地进行验证和应用。事实上,它已经显示出对超过10种以上的疾病具有积极正面的临床效果。大多数药物只专门针对各自的靶标,所以在考虑氢的效应时,有必要引入全新的概念。氢对广泛多样的疾病有效,因此能应用到很多疾病的预防和治疗中的可能性很大。

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作者素描

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●太田 成男(おおた しげお)

日本医科大学院医学研究科生物学领域教授.

■简历:1951年出生于福岛县.74年毕业于东京大学理学部,79年毕业于东京大学大学院药学系研究科博士课程,81年毕业于瑞士联邦巴塞尔大学生物中心研究所研究员,85年自治医科大学生化学教室讲师,91年同副教授,94年开始现职.

■研究主题和抱负:主题是氢医学、线粒体医学.虽然氢还存在许多尚未明白的问题但同时也有无限的可能性,为了让任何人都能理解,希望尽力详细地阐明分子机构。另外,为了让氢作为医药得到认可,希望能提供临床试验上的帮助。

■网站http://www.nms.ac.jp/ig/biocell/

■兴趣爱好:为了保持年轻一周跳一次社交舞.

标签:氢医学   原理  专家学者

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