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美国最新氢医学论文的意义

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来源:氢思语 2017-10-20

美国:氢气抗氧化抗炎症效应的影像学证据。学术论文最具有思想个性的部分就是讨论,讨论也比较能体现作者对整个领域的了解情况和学术水平,最新来自美国学者关于氢气抗氧化抗炎症作用的论文,讨论部分比较长,信息量比较大,这里单独给大家介绍,希望能帮助读者增加对氢气医学现状的理解。

论文作者 Said Audi, PhD

Professor Department of Biomedical Engineering Marquette University Cramer Hall, 160 Milwaukee, WI 53201-1881

Phone 414-288-3506 (MU) 414-384-2000 Ext. 41452 (VAMC)

Fax 414 - 384-0115

said.audi@marquette.edu

Biography

Said H. Audi is working as Associate Professor of Biomedical Engineering at Marquette University in Milwaukee, WI, and an Adjunct Assistant Professor of Medicine (Pulmonary and Critical Care), Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI. Additional research interests include transplant-induced ischemia-reperfusion injury, and SPECT and optical fluorescence imaging with application to lung metabolic functions in health and disease. 

Over the past 15 years, I have utilized these computational and experimental tools to evaluate the effects of various models of acute lung injury on capillary perfusion kinematics, and endothelial cell surface, cytosolic, and mitochondrial redox enzymes in isolated perfused lungs and in vivo. He have extensive experience with the isolated perfused lung preparation, multiple indicator dilution methods, lung O2 toxicity and other lung injury models, and computational modeling of lung transport, metabolism, hemodyamics, and perfusion kinematics at all levels of biological organization. His research is funded by grants from the NHLBI, Department of Veterans’ Administration, and Birnschein Foundation.

最新这一研究采用活体标记技术验证了氢气的抗氧化和抗细胞凋亡作用。研究发现氢气在氧气暴露24小时就可以出现保护作用,这强烈提示氢气对氧毒性的对抗效应十分强大,能在不十分严重的情况下表现出来。(要看某种药物的疾病治疗效果,最容易的方法是将疾病和损伤调整到刚刚达到严重的程度,这样的病情情况下,只要有治疗效果,就可以产生比较明显的变化,这是做学术研究的逻辑,就是把效应尽量放大。为了看到遥远的星光,需要足够大的望远镜。为了看到分子的结构,我们需要冰冻电子显微镜,这些研究逻辑都是一样一样的:增加放大倍数,提高分辨率。)

研究比较突出的是使用了两种分子标记,一是99mTc-HMPAO可以标记细胞氧化还原状态,另一个是99mTc-duramycin(位于动物细胞内膜的磷脂酰乙醇胺是一个细胞死亡显像剂分子结合位点,耐久霉素duramycin可以选择性与磷脂酰乙醇胺结合。)这样可以活体半定量分析动物肺组织氧化应激和细胞死亡的情况,验证氢气治疗对动物肺氧中毒的保护作用。氧气是人和许多动物生存的基础和条件,但氧气也是有毒性的物质,持续吸入纯氧或高浓度氧气可以导致肺中毒,48小时连续吸入纯氧就可以发生严重肺急性损伤。呼吸高浓度氧气也成为一种研究肺损伤的标准模型。和单纯高氧组动物比较,氢气吸入组肺组织内两种标记物质都降低,这些结果和氢气具有抗氧化、抗细胞凋亡和抗炎症效应相符合,从活体影像学角度给氢气生物医学效应提供了新证据。

研究同时也进行了肺病理学、支气管灌流液、胸腔渗出液、体外肺组织线粒体功能等研究,这些结果也和和活体影像学结果一致,说明氢气抗氧化抗炎症的作用明确,研究的可靠性比较高。

99mTc-HMPAO开始作为脑血流造影剂应用于临床,后来根据该药物能被许多组织摄取,含量和组织氧化还原状态有关。99m Tc-HMPAO还原型呈现水溶性无法自由跨越细胞膜被囚禁在细胞内,如果细胞内还原性比较强,包括谷胱甘肽含量升高,则这种标志物浓度会更高,利用这个特点可以活体分析组织氧化应激状态。

最近作者研究发现,肺组织摄取99m Tc-HMPAO和谷胱甘肽水平存在强相关关系。本论文图4中结果显示高氧暴露60小时内随着时间延长99m Tc-HMPAO含量逐渐快速增加。这种增加能被谷胱甘肽耗竭剂DEM反转,这符合高氧诱导肺组织氧化应激的过程。氢气吸入则可以减少高氧诱导肺组织对99m Tc-HMPAO的摄取。

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高氧氧化应激会导致细胞内谷胱甘肽的增加,可以增加肺组织对99m Tc-HMPAO的摄取,氢气的作用可以减少99m Tc-HMPAO并减少肺组织内谷胱甘肽,这说明氢气具有缓解高氧诱导肺组织氧化应激。这样说虽然符合逻辑,但问题是谷胱甘肽本身是最重要的抗氧化剂,含量增加应该具有对抗氧化应激的作用,许多研究也认为氧化应激的情况下谷胱甘肽会减少,但这里是把这种抗氧化剂升高作为氧化应激的反应标志。

3硝基酪氨酸代表氧化损伤的结果,研究发现氢气吸入可以减少高氧诱导的肺组织3硝基酪氨酸增加。我们课题组曾经也进行过氢气盐水治疗高氧肺损伤的研究,发现60小时氧暴露可以增加组织超氧化物歧化酶(SOD)活性,腹腔注射氢气生理盐水可以降低SOD活性,氢气的抗氧化作用主要表现在可以减少脂质和DNA氧化损伤。Kawamura等发现,氢气可以通过诱导Nrf2-ARE通路激活抗氧化活性。抗氧化酶HO-1活性增加,高氧可以诱导HO-1,氢气治疗可以近一步增加其活性。HO-1是清楚血红素的重要酶,也是产生铁离子的关键来源,铁离子则是羟基自由基产生的重要条件。

虽然氢气抗氧化的具体分子机制不十分清楚,但最新这一研究和大量氢气医学研究结果提示,氢气可能是通过直接中和羟基自由基,或者通过HO-1等内源性抗氧化酶发挥作用。氧气吸入后肺组织谷胱甘肽含量增加和氢气治疗下降只有36%,HMPAO的降低幅度超过100%,可能的原因是谷胱甘肽的测定是整个组织的平均。虽然本研究没有提供HMPAO积聚的具体细胞类型,但是过去研究提示这种沉积主要发生在内皮细胞,内皮细胞在肺组织中比例非常高(50%)且和血液直接接触。另外研究也提示,不同类型细胞有不同的谷胱甘肽含量,氧化应激对谷胱甘肽含量的影响也不同。例如Deneke等发现,85%氧气暴露48小时后内皮细胞谷胱甘肽水平显著升高85%,但是中性粒细胞谷胱甘肽水平对氧化应激不敏感。

因此根据各种肺细胞谷胱甘肽含量的不同,以及氧气过多对不同细胞谷胱甘肽含量的影响,这种影像学检测方法存在可能高估或低估的情况。

99m Tc-duramycin也是一种分子探针,能与磷脂酰乙醇胺结合,磷脂酰乙醇几乎不存在于正常细胞表面,但凋亡和坏死的细胞则会暴露在表面。因此可以用这种探针来标记细胞死亡或凋亡。论文作者曾经报道,老鼠暴露在氧气过多或辐射情况下造成肺损伤后,肺组织吸收99 Tc-duramycin增加,且和caspase 3阳性细胞存在正相关。

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图6显示动物氧气暴露后肺组织99 Tc-duramycin增加,氢气治疗可以减少这种增加,提示氢气具有抗凋亡作用。这个结果也和过去研究结果一致,我们课题组过去研究发现高氧可增加肺组织TUNEL阳性细,胞,氢气治疗则可以减少这种细胞数量。Kawamura也发现氢气可减少高氧诱导肺组织caspase 3阳性细胞数量增加。氢气也能增加抗细胞凋亡蛋白bcl-2的表达,减少促凋亡蛋白表达。Dixon等发现,氢气抗凋亡作用是通过抑制caspase-3激活的能力。

氢气抗炎症特征主要体现在组织学和支气管灌洗液。结果显示高氧能促进肺组织炎症细胞浸润和提高肺组织炎症因子水平,氢气则能缓解这种改变。高氧可以增加支气管蛋白质含量,氢气能减少蛋白含量。分离线粒体用罗丹明123检测细胞线粒体膜电位,发现氢气能对高氧导致线粒体电子传递链破坏提供部分保护。作者过去研究发现,氧气暴露48小时可以导致肺组织线粒体复合物I和II活性下降,线粒体DNA(mtDNA) 对活性氧高度敏感,高氧会显著提高活性氧水平,复合物I中45个亚单位中7个是由mtDNA编码,因此复合物I会在高氧条件下活性下降。另外,活性氧也可以通过氧化心磷脂直接抑制复合物I活性。心磷脂对活性氧非常敏感,被氧化后可以导致复合物I电子泄漏,增加线粒体超氧阴离子产生。心磷脂氧化也可以影响复合物II,后者的稳定和活性也需要心磷脂。罗丹明123检测发现氢气可以部分保护氧化应激情况下线粒体复合物I和II的活性。最新研究发现氢气对高氧诱导的体重丢失和肺湿干重比没有影响,这与过去相关研究不一致。例如我们课题组和Kawamura等都报道氢气治疗可以减少高氧动物肺湿干重比。Kawamura甚至报道氢气可以减少高氧导致的体重下降。导致这些差异的原因可能是这些研究使用的动物种属不同和给氢气的方式不一样。谢克亮等发现氢气对脓毒症动物肺损伤的保护作用由剂量(1-4%)依赖关系。提示使用更高浓度的氢气或许可提高治疗效果。

高氧肺损伤相关研究中有许多气体治疗,例如一氧化氮、一氧化碳和氢气。和一氧化氮一氧化碳一样,氢气能快速穿过细胞膜屏障,扩散到细胞内部如线粒体等结构内。这是非极性小分子气体治疗的重要优势。但是氢气有更突出的优点是不会干扰具有信号作用的活性氧,不影响身体的生理和免疫功能。氢气是一种安全系数非常高的气体,即使在非常高压大剂量情况下都不会对人体产生毒性。

总之,研究结果提示用SPECT结合两种造影剂可以活体研究动物氧化应激和细胞死亡情况,评价急性肺损伤的关键细胞通路,可作为分析氢气治疗效果的指标。

标签:氢医学   医学  专家学者

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