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徐克成吸氢疗法抗癌,抗氧化和抗炎症

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来源:富氢水杯 2019-06-09

抗氧化和抗炎症是徐克成吸氢疗法抗癌的基础,氢分子抗氧化和抗炎症阅读要点

●1975年美国DoeM等首次应用高压氢氧混合气体,治疗小鼠皮肤鳞状细胞癌获得明显效果,开创了氢气控癌的新纪元。

●2007年日本学者 Shigeo Ohta(太田成男)首先发现低浓度(2%)的正压氢能清除活性氧自由基、发挥抗氧化和抗炎症作用以来,分子氢的生物学和氢医学硏究获得重大进展,为硏究氢气控癌的机理开创了道路。

●氢气控癌的机制尚不明确,主要可能为消除毒性活性氧,抗氧化、抗炎症、维护线粒体功能及其稳定,以及调节免疫,尤其能“拯救”衰竭的T细胞。

●通过抗氧化和抗炎症,氢气可减轻化疗和放疗的不良反应,而不会降低这些治疗的抗肿瘤作用,这为实施包含氢气在内的抗肿瘤联合治疗提供依据。

徐克成吸氢疗法抗癌,抗氧化和抗炎症

一、徐克成吸氢疗法抗癌,氢气控癌作用的发现

近年来,分子氢的生物学作用受到关注,其临床上的可用性是从治疗癌症开始。1975年,美国Dole等[1]首先提出氢气(H2)可直接抑制癌症。他们给患有皮肤鳞状细胞癌的无毛小鼠吸入8个大气压的975%氢和25%氧的混合气体,共2周,引起癌肿明显退缩,表现为肿瘤变黑、脱落,皮肤下肿瘤活检显示无鳞状细胞癌征象,而对照组和接受高压氧一氦气的模型鼠则无上述变化(见图1)。

高压氢治疗:一种可能的癌症治疗

图1 Dole等发表于1975年《科学》( Science)上的文章,题目是:《高压氢治疗:一种可能的癌症治疗》。图中显示3组动物:(i)对照组,(ⅱ)吸入高压氦一氧组,(ⅲ)吸入高压氢氧气组,原先的和10天后的肿瘤大小(cm)。括孤内数字指10天末(氦一氧组是9天末)时肿瘤大小

1978年美国 Roberts等[2]在5只移植性肿瘤鼠和一只白血病鼠身上研究了施加高压H2的效果,同样发现吸氢能抑制肿瘤细胞和白血病细胞生长。

2008年日本 Saitoh等[3]研究了中性pH的富氢电解水对肿瘤细胞的作用,发现这种水抑制人舌癌细胞系HSC-4的集落形成效率或集落大小,而对正常人舌上皮样细胞没有显著抑制。对人纤维肉瘤细胞系HT1080,富氢水也能引起生长抑制和细胞变性,减弱其侵袭力。2009年Saitoh等[4]又报道增强铂胶体含氢水对人HSC4舌癌细胞的集群形成及大小的增加,也有类似的抑制作用。

2010年中国学者有三篇关于分子氢治疗放射辐照损伤的报道。Liu C等[5]综述,吸氢具有抗氧化和抗凋亡活性,通过选择性地减少羟基(•OH)和过氧亚硝酸盐(ONOO-),保护大脑免受缺血再灌注损伤和脑卒中。减少羟基自由基可以显著提高细胞对辐射损伤的保护作用。作者认为氢疗法可能是治疗急性辐射综合征的一种有效、特异、独特的治疗方法。Qian等[6]报道,辐照前用H2处理细胞可明显抑制辐照诱导的人淋巴细胞ah-1细胞凋亡,提高细胞体外活力。吸氢可保护小鼠胃肠道内胚层免受辐射损伤,降低血浆丙二醛(MDA)和肠8羟脱氧鸟苷(8-OHDG)水平,增加血浆内源性抗氧化剂水平。Qian等[7]又研究富氢水对小鼠受电离辐射损伤的心脏的保护作用,证明了富氢水可以保护心肌退行性变,降低心肌MDA和8-OHDG水平,并增加心肌内源性抗氧化剂的体内含量。

2011年中国zhao等[8]报道,小鼠接受多次照射后可诱导淋巴瘤,腹腔注射富氢盐水组淋巴瘤的发生率显著下降,生存率明显升高,注射生理盐水组则无此预防作用。

2015年日本 Runtuwene等[9]报道, Colon-26细胞系能诱发结小鼠肠癌,腹腔注射氢水能提高荷瘤小鼠的存活率,诱导癌细胞凋亡。联合应用化疗药5-氟尿嘧啶(5-FU)后抑瘤效果更好,说明两种方法对治疗结肠癌具有协同作用。

二、徐克成吸氢疗法抗癌基本原理

2007年日本太田成男等[10]报道,手术夹闭颈动脉可诱导大鼠大脑的缺血再灌注性脑损伤模型,吸氢能迅速扩散到细胞膜上,缓冲氧化应激的作用,显著抑制脑损伤。这一开创性研究为分子氢应用于临床疾病治疗提供了理论基础。

分子氢对许多与活性氧自由基(ROs)有关的疾病模型和人类疾病具有治疗作用,这种作用主要基于其选择性抗氧化和抗炎症,已有多篇综述发表,例如2010年中国的 Huang等、2011和2014年日本的Ohta等发表的文章[11-13]。

癌症是由起始、促进和进展定义的多阶段过程,氧化应激对该过程的所有三个阶段均有作用。由ROS介导的过氧化和炎症,以及两者的相互促进,是癌症发生和发展的关键性因素[14,15]。一般认为,H2可能主要通过抗氧化和抗炎症,控制癌症的发生和发展。但新近研究显示,氢分子是直接作用于肿瘤细胞和免疫细胞的线粒体,发挥杀伤肿瘤和复活免疫细胞的作用。

1.分子氢通过对抗ROS来控制癌症

(1)ROS引发癌症

ROS是自由基和活性代谢产物之间的不平衡而形成的产物,包括氧自由基[如超氧阴离子(O2-)、羟基(•OH)、过氧基(RO2•)和烷氧基(RO•)]以及非氧自由基,可以转化为ROS而起氧化剂作用的分子,包括过氧化氢(H2O2)、次氯酸(HOC1)、臭氧(O3)和单线态氧(O2)。ROS促进DNA合成、细胞增殖、细胞存活、细胞迁移和侵袭,以及促进肿瘤转移和血管生成。在内源性代谢反应中,嗜氧细胞可以产生多种ROS。线粒体不断暴露于高水平的ROS中,会导致线粒体DNA损伤和细胞凋亡16-1。组织中正常干细胞的线粒体如果受损,可能诱发肿瘤干细胞的产生,进而形成肿瘤;危险因素不去除,受损程度逐渐加重,肿瘤会长大并耐药(见图2)。

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活性氮自由基(RNS)由含氮的氧化剂[如一氧化氮(NO)、过氧亚硝酸盐(ONOO-)]形成。线粒体呼吸链可在低氧条件下产生RNs,而RNS可进一步产生其他活性物质,现在已知细胞连续产生ROS和RNS,是多种因素,包括致癌物暴露、炎症和线粒体呼吸作用的结果[19]。

辐射、吸烟、大气污染、化学物、精神压力、炎症、剧烈运动、心肌梗死、血流停止、器官移植等,可诱发机体产生ROS和RNS,其中•OH和ONOO-最具毒性。自由基通过诱导细胞信号转导途径,作用于DNA、脂质和蛋白质,引起DNA受损、脂质过氧化和蛋白变性,促发细胞突变,引发癌细胞生成、增殖、存活和迁移[20]。

(2)ROS促进肿瘤进展

肿瘤细胞产生的ROS比正常细胞更丰富,并导致氧化应激升高。ROS对DNA的损害涉及各种慢性炎症性疾病和多种类型癌症,包括膀胱癌、脑肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、胃癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和肉瘤[16]。

ROS通过诱导DNA损伤启动致瘤性和随后的肿瘤进展。氧化应激与癌症的起始、促进和进展相互作用。在启动阶段,ROS将基因突变和结构改变引入DNA并产生DNA损伤;在促进阶段,ROS通过引起异常基因表达,阻断细胞通讯和修饰第二信使系统,促进癌细胞增殖或减少癌干细胞的凋亡;最后,氧化应激可能会增加启动细胞群的DNA改变,促进癌症进展[21]。

(3)ROS通过调节基因表达实施对癌症的影响

在细胞内和细胞外环境条件下,ROS通过刺激细胞信号通路,调节基因突变,平衡细胞的增殖和凋亡[16,22]。癌症信号起自缺氧微环境中各种自分泌和旁分泌成分,包括血管内皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子(HGF)、缺氧诱导因子1a(HIF-1a)、NO和H2O,产生正反馈环路,激活蛋白激酶B(Akt)基因表达。氧化应激可激活一系列转录因子,包括NF-KB、P53、HF-1a、基质金属蛋白酶(MMP)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PGC-1a)、β连环蛋白/wnt信号和红细胞核相关因子2(Nr2)。这些效应分子在持续的ROS相关性慢性炎症下被激活,参与恶性转化、免疫、炎症反应,以及癌发生和转移的基因表达。

(4)分子氢对抗ROS

溶解在培养基中的H2选择性地减少细胞信号传导中最强的氧化剂(如•OH和ONOO-)但不会干扰O2、NO或HO2的水平,也不会影响无细胞系统中的氧化还原反应(见图3)。研究显示,H2能中和由水的辐射分解或光解产生的•OH,显著降低培养细胞中的•OH水平,从而保护线粒体。由于H2能穿透生物膜并扩散到细胞器中,因此可以降低线粒体和细胞核中合成三磷酸腺苷(ATP)的水平。H2能提高超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)的活性,降低ROs水平,促进慢性紫外线照射诱导的人类永生化表皮细胞( Hacat)中磷酸肌醇3激酶(pi-3k)、Akt和Nrf2的表达。H2通过降低免疫阳性神经元中的环氧合酶-2(Cox-2)活性,发挥神经保护作用[16]。

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2.分子氢通过抗炎症来控制癌症

转移是癌细胞的特征。早在100多年前,,英国病理学家 Paget就提出,癌细胞只有遇到适合环境时才会转移,这就是“种子与土壤学说”。进一步研究发现,癌细胞转移依赖于微不境(土壤)。微环境是癌细胞形成、发展转移的温床。癌肿微环境中,至少有四大因素促进癌细胞生长,那就是炎症、缺氧、巨噬细胞和免疫细胞。炎症是微环境中最重要的促癌因素(见图4)。

ROS也可引起慢性炎症,导致器官细胞损伤增加,细胞分裂次数增加,细胞突变发生也会增多,癌细胞形成即增多。分子氢通过抑制炎性细胞因子和细胞信号因子,发挥抗炎和抗过敏作用,从而抑制肿瘤生长和进展。

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已知H2可降低许多促炎因子的表达,包括肿瘤坏死因子a(TNF-a)、白细胞介素(IL)-6、IL-1B、IL-10、IL-12、趋化因子配体2(CCL-2)、细胞间黏附分子1(ICAM-1)、NF-KB、高迁移率族蛋白1(HMG-1)和前列腺素E2(PGE2)。此外,H2还可降低血清二胺氧化酶(DAO)、TNF-α、IL1β、II-6、组织丙二醛(MDA)、蛋白质羰基(PCO)和髓过氧化物酶(MPO)活性,并抑制促凋亡因子,包括氨基末端激酶(JNK)和半胱天冬酶3( Caspase-3)[16,23]。2018年中国Zhang等[24]报道,对于过敏性哮喘小鼠模型吸氢可显著减少支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的数量,并增加IL-4、IL-13、TN-Fa和CCL-15的水平,减轻气道炎症。

3.分子氢维护线粒体的正常功能

线粒体是氧化代谢的中心和ROS生成的主要部位。线粒体基因组DNA( mtDNA)或线粒体生命功能的紊乱(例如ATP和ROs的产生),已被证明与许多疾病的发生有关。维护正常细胞线粒体功能可以减少其突变为肿瘤细胞的概率,维护肿瘤细胞线粒体功能可以减少其侵袭性和耐药性,维护免疫细胞线粒体功能可以保持免疫细胞的正常功能。2016年德国Otto等[26]观察到癌症在O2存在下发酵葡萄糖,认为线粒体呼吸缺陷可能是导致癌症的根本原因。辐射、致癌化学物质、病毒、慢性炎症等诱导产生的ROS,能损伤线粒体,进而破坏有氧呼吸,激活发酵基因,形成以发酵为主的能量生成过程,引起癌细胞形成。有人认为癌症其实是一种“代谢性疾病”。也有人将癌症称为线粒体疾病[27],该部分内容将在独立章节进行详细论述。

H2穿过细胞膜,进入细胞核

图5 H2穿过细胞膜,进入细胞核、内质网和线粒体内,中和OH,引自: Ohta s. Curr Pharm Des,201117(22:2241-2252.)

H2可以在浓度梯度驱动下,快速透过细胞膜进入线粒体。2011年日本Ohta[12]报道,除了保护线粒体免受•OH等ROS的影响外,H2还对线粒体功能产生保护作用,包括维持线粒体膜电位、增加ATP的产生,以及减少细胞器的肿胀,维护线粒体生物能量产生的健全(见图5)。

4.分子氢直接调节免疫功能

CD8+T细胞(细胞毒性T淋巴细胞)是一种要免疫杀伤细胞,在肿瘤的免疫控制中起重要作用。但其免疫作用的发挥与细胞表面分子有密切关系。程序性死亡受体1(PD-1)是耗竭的T细胞的标记物,在癌症患者CD8T细胞的循环和肿瘤浸润淋巴细胞中大量表达,与各种癌症(包括乳腺癌、胰腺癌和胃癌)的不良预后相关[28]。有关H1恢复耗竭性T细胞功能的机理尚不明确,但该现象已在2019年初被日本 Akagi和Baba[29]报道,该部分内容将在独立章节进行详细论述。

三、分子氢少放疗、化疗的副作用

肿瘤的三大治疗手段是手术、放疗和化疗。接受放、化疗的患者经常会由于呕吐、腹泻、肝肾毒性、白细胞血小板过低而不得不短期或长期中断治疗,以避免致命的毒副作用。近年来,关于氢气缓解肿瘤放疗或抗肿瘤药物引起的副作用的报道越来越多,结论也越来越明确。

1.分子氢减少放疗的副作用

2011年中国Kang等[30]通过对49名肝脏放,疗患者的研究发现,每日饮用富氢水可以缓解

放疗造成的氧化应激,提高生活质量(使用QLQ-C30生命质量测定量表问卷调查),同时放射治疗部位的治疗效果与对照组没有差别,说明富氢水不会对抗肿瘤效果造成影响。作者还同时检測了照射肝脏患者肝脏功能的变化照射脾脏患者免疫细胞的变化等,发现氢水组的指标都和放射前差别不大,而对照组则都有明显损伤。

2014年中国Zhao等[31]报道,放射线会造成小鼠的免疫功能损伤,腹腔注射富氢盐水具有下列作用:①增加脾脏指数,缓解对脾脏的放射性损伤;②明显降低脾脏ROS表达水平,减少凋亡细胞数量,降低促凋亡蛋白表达水平;③升高脾脏中CD4和CD8T细胞亚类数量,使者比例接近正常;④恢复脾脏CD4T细胞的化形态及细胞因子分泌水平。

2016年中国Guo等[32]报道,低剂量长期放射性照射也会对小鼠造成累积性损伤,体现在体重指数、强迫游泳试验、敞箱实验、染色体畸变检测、外周血细胞参数分析、精子异常性分析、淋巴细胞变形实验等都发生明显改变。给照射后的小鼠长期饮用富氢水,可以使几乎所有指标都逐渐恢复正常,表明氢气可以减轻低剂量长期放射性损伤,对全身多个系统都具有保护作用。

2.分子氢减少化疗的副作用

顺铂属细胞周期非特异性药物,具有细胞毒性,可抑制癌细胞的DNA复制过程,并损伤其细胞膜上结构,有较强的广谱抗癌作用。临床用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示疗效。2009年日本 Kamimura- Kamimura等[33]报道,小鼠注射化疗药顺铂后会发生严重的并发症,第2天开始有小鼠死亡,只有60%的小鼠可存活到第6天;吸氢组死亡率明显降低,所有小鼠存活到第5天,80%可以存活到第9天,体重变化不明显,肾毒性较小(血清肌酐和尿素氮水平基本正常);两组荷瘤小鼠对顺铂的敏感性不受氢气影响。2010年该小组[34]再次报道氢水灌胃对荷瘤大鼠化疗的康复作用,观察到了类似结果。

阿霉素是最有效的抗肿瘤药物之一,广泛应用于成人和儿童肿瘤,但由于较强的心脏和肾脏毒性,其临床应用受到明显限制。2016年中国Gao等[35]报道,腹腔注射富氢盐水可改善阿霉素引起的大鼠并发症:①用药30天后,富氢盐水组30只大鼠都存活,普通盐水组只有18只存活;②心脏毒性、组织病理学改变、肝功能指标、ROS也都出现降低;③抑制心脏和肝脏炎症,降低脏器内凋亡相关蛋白的表达。

从上述结果可以得出结论,即氢气有潜力成为一种辅助手段,可以用来减少肿瘤患者放、化疗引起的副作用。

结语

氢医学是一门年轻但发展迅速的科学。发现分子氢能够控制癌症比一般认为的氢医学“年龄”更早。40多年前美国著名的 Science杂志就已报道,应用高压氢和氧的混合气体有效地控制了癌肿[1]。

可能由于技术上的原因,“高压氢”难以应用,或者由于在认识上存在误区,认为氢治疗太“简单”,以至于直到最近几年,在发现分子氢的抗氧化和抗炎症作用后,人们才回忆和重视起 Sciencea杂志的那份报道,才发现这种最简单的取之不尽的天然之物对癌症确有抑制作用;也才相信,用氢气控制癌症并非无稽之谈,而是有深刻的科学基础。令人鼓舞的是,分子氢还与机体免疫功能有关,能通过维护线粒体的功能,“拯救”已经陷入耗竭状态的T细胞,使之恢复抗肿瘤效能,由此改善进展期癌症患者的预后。

医学不是单纯的自然科学,因为它蕴涵着人们对人类生命的敬畏。有科学基础的医学技术,必然最能服务于生命、呵护生命。氢气控癌作为一门技术,就是如此。

徐克成 吕有勇 陈继冰 杜端明

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