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氢气控癌:未病先防及异病同治的新途径

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来源:《氢气控癌》 2019-06-08

阅读要点

●氢气极易在机体内扩散,可进入细胞浆、细胞核和线粒体中,这是氢气可用于维护健康和辅助台疗全身各种疾病的基础。

●分子氢通常有吸氯和口服或注射富氢(盐)水几种方式,具有抗氧化(消除毒性活性氧自由基)及抗炎症、维持新陈代谢平衡、参与基因表达调控等作用,是对伴有过氧化和慢性非可控性炎症的相关疾患均有一定疗效的主要原理。

●分子氢对人体绝大多数系统、器官的疾患均有一定的辅助治疗作用,具有异病同治的功效。

●在健康管理方面,分子氢可以消除身体不明原因的“不适”,改善睡眠,抗疲劳,并具有美容美体和抗衰老的功效,可能是一种实现“未病先防”的新手段。

●人体的结肠每天最高可产生约12升氢气,说明氢气是维护正常生理功能所必需的吸氢仅仅是对体内产氢不足的补偿。

氢气控癌:未病先防及异病同治的新途径

人体细胞常常处于氧化应激状态,这源于过量活性氧自由基(ROS)的异常氧化潜力。吸入体内的氧气绝大多数变成非毒性ROS发挥生理功能,少部分变成毒性ROS,如果不能及时清除就会在细胞内(特别是线粒体内)发挥破坏作用。毒性ROS可能来自各种状态,例如强烈运动、炎症、缺血再灌注(IR)性损伤、出血、组织器官移植等。慢性持续性氧化应激与许多生活方式相关性疾病、老化和癌症密切相关。临床上虽然有许多抗氧化保健品,但剂量小没效果,剂量大毒性就高,难以个体化地使用。因此,寻找无毒或少毒性抗氧化剂用于维护健康或治疗某些疾患,一直是人们探究和追求的目标。

近几十年,经过不懈的努力,人们终于发现氢气(H2)是一种无毒、天然、简便、有效的选择性抗氧化分子。早在1975年,美国Dole等报告H2对小鼠皮肤鳞状细胞癌的抑制作用。2001年,法国 Gharib等报告吸氢可治疗人类肝脏寄生虫感染引起的肝炎。2007年,日本太田成男等报道吸氢能选择性中和羟基(OH)和过氧亚硝酸盐(ONOo),保护辐射和中风模型小鼠的脑免受伤害。

气体对疾病具有治疗作用,不是一个新概念。氧气是人类生存不可缺少的物质,在医学上的应用已是众所周知。20世纪80年代,发现硝酸甘油治疗心绞痛的分子机制是一氧化氮(NO)。NO起源于冠状动脉血管内皮细胞可诱导血管扩张,其研究者在1998年被授予诺贝尔生理学或医学奖。从那时起,医用气体的研究取得快速进展。一氧化碳(CO)和硫化氢(H2S)都具有很强的抗氧化作用,被认为是非常重要的神经递质。这三种气体分子被称为体内的气体信号分子(见下表)。

体内的气体信号分子

NO已经在临床上用于治疗心脏和肺部疾病。临床研究已开始在肾移植和严重呼吸衰竭患者中进行CO治疗,以及对肾功能不全患者和经历过冠状动脉旁路术的患者进行HS治疗。但是长期以来,人们难以相信H2可以发挥任何生物效应,这是因为与其他气体相比,H2是非自由基、非反应性、非极性、高度可扩散的中性气体,不太可能具有特异性结合位点,或与特异性受体发挥特异性相互作用。

一、分子氢的特性

分子氢具有多种生物学作用,在于其有一般药物和生物分子不具有的特性:

1.高穿透性,具有快速弥散能力

氢分子具有高度生物膜穿透性和细胞内弥散能力,能进入细胞核和细胞浆内的各种细胞器结构,包括线粒体[4],既能进入正常的组织,也能进入缺血性区域[5],还能透过血脑屏障,这是一般的抗氧化剂和化学药物所无法达到的。对呼气中的氢气含量检测表明,吸入的氢气在10min内就经过血流分布全身。

2019年,日本 Yamamoto等[6]研究了大鼠连续吸入3%氢气后体内分布情况(见图1)。肌肉内氢气达到饱和的时间为20.2分钟,明显长于其他器官6.3~9.4分钟,并且随着时间推移肌肉内氢气浓度逐渐增加。按脏器分,肝脏中氢气浓度最高(29.0±2.6 u moL),在肾脏中最低(18.0±2.2 u mol/L)。

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2.高选择性,对功能性ROS具有保护作用

氢气的还原性较弱,仅选择性中和活性强和毒性强的活性氧(例如•OH),而对其他参与正常信号调节的自由基如•O2-和H2O2无不良影响。低浓度的•O2-和H2O2可作为信号分子,调节细胞增殖、分化和凋亡[7]。抗氧化剂如维生素C或E虽然具有强还原特性,但可破坏正常的ROS,可能会干扰正常的细胞信号传导[8]。有些研究报道,在较高浓度下,H2O2在髓过氧化物酶作用下转化为次氯酸,可以防止细菌入侵[9],NO作为神经递质发挥作用,对血管扩张至关重要[10]。过量的抗氧化剂可破坏上述重要的防御机制[11],从而增加疾病包括癌症患者的患病率和死亡率,而分子氢没有这些毒副作用。

3.高安全性,即使在高浓度下

在过去的几十年中,一些气体分子包括NO、CO和H2S的生物学作用受到重视。吸入外源性CO或HS对大多数重要器官可产生有利的影响。但是这些气体在高浓度下可能具有高毒性。NO与O2-反应,产生高氧化性过氧亚硝酸盐(NO+•O2-→ONOO-),增强氧化应激。即使临床应用最广泛的O2在高浓度时也会产生氧中毒。

H2则不同,即使在高浓度下也没有细胞毒性[15]。H2与自由基反应的产物是水,多余的H2可通过呼吸排出体外,无任何残留。高压H2用于深潜水气体混合物中,以防止减压病和动脉气体血栓[16]。用于深潜水的 Hydreliox就是一种由含有49%H2、50%He和1%O2的外源性呼吸气体混合物。

H2的活性相当低,在没有催化剂或体温的情况下表现为惰性气体。H2与大多数化合物不起反应,包括室温下的氧气。氢气仅在高于527℃的温度下易燃,并且仅在H2浓度的爆炸范围内(4%~75%)时,才通过与O2的快速链式反应而发生爆炸[4,17]。

二、分子氢的生物学作用

1.抗氧化作用

《黄帝内经》中表述癌肿是“毒”的大集大聚,包括热毒和湿毒等。中医最常用的疗法就是“解毒”,何为“毒”?现代生物医学认为体内最强大的“毒”就是毒性ROS。许许多多致病因素,无论是物理因素(例如电离辐射、紫外线)、化学因素(例如化学毒素)、生物因素(例如细菌、病毒感染及其释放的生物毒),还是异常免疫性(例如类风湿性关节炎),均可促发毒性ROS产生。氢分子消除毒性ROS的作用机制可能有几个不同的途径:

(1)活化Nrf2- Keapl系统,诱导抗氧化剂应答元件(ARE)激活,分泌各种细胞保护性蛋白质,如谷胱甘肽、过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶以及血红素-1加氧酶等。

(2)激活转录因子FoxO1,上调锰超氧化物歧化酶( MnSOD)和CAT的表达,减少•OH对线粒体损伤和ROS的大量生成。

(3)激活细胞腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)通路,调节细胞生长、重塑能量代谢,起到抗细胞凋亡的作用。

2.抗炎症作用

炎症是许多疾病和亚健康状态的重要原因之一,癌症也被认为是一种慢性非可控性炎症,也有观点认为癌症实际上是一种经久不愈的炎症性伤口[18]。

2001年法国Gharib等[2]报道,吸入高浓度H2治愈了寄生虫引起的肝脏炎症,提示H2具有抗炎症特性。2013年日本 Ishibashi等报道,吸氢在治疗类风湿性关节炎时具有残留效应,停止吸氢4周后疾病仍持续改善。许多细胞学试验表明,在H2从培养体系中消失之后很长时间内胞对施加的攻击(例如毒素、辐射、损伤等)仍具有抵抗力,说明H1的抗炎症作用具有持久性。

H2的抗炎症作用主要通过下调各种促炎症性和炎症性细胞因子来实现[20],包括白介素(IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-a、细胞内细胞黏附分子(ICAM)-1、高迁移率组框(HMGB)-1、核因子(NF)-KB和前列腺素(PG)E2。

3.抗凋亡作用,保护细胞

凋亡就是细胞程序性死亡,是细胞的一种缓慢、自然的死亡方式[21]。细胞凋亡和新生相互平衡。凋亡太少,细胞数量不断增多就可形成肿瘤,但凋亡过多,器官结构和功能就会受到损害,疾病就可形成,生命机能就不能维持。2017年中国Ge等[12]综述了H2能显著减少缺血、梗死、中毒、炎症引起的细胞凋亡,实施胞保护的基础和临床资料。

H2抑制细胞凋亡的机制主要是抑制Caspase-3[22]和-12[23]的活性。此外,H2尚能抑制促凋亡因子和Bax的表达[24],上调抗凋亡因子和Bcl-2的表达[25]。2012年中国Hou等[26]报道,H2可激活神经元内抗凋亡蛋白激酶B,具有神经保护作用。2011年日本Nakai等总结并报道了饮用富氢水可改变超过00种生物分子的功能,进而影响超过1000种基因的表达。

4.调节信号通路

生命是由物质(肉体)、能量和信号构成的。没有信息的传导、联系和沟通,生命过程就不可能进行。H2可影响多个信号通路[12,28,29]。作为气体信号调节剂,H2的作用涉及信号分子网络,例如:

(1)调节NF-kB。该因子下游管控着数百种参与细胞生长、分化、发育、炎症和凋亡的基因,H2能活化NF-KB,从而激活一系列细胞行为。

(2)促进Nrf2在体内,尤其在肺、肝和肾等器官中的表达。Nrf2是先天免疫反应的一种新型调节因子。H2上调Nrf2,维护机体免疫功能。

(3)诱导血红素加氧酶-1(HO-1)及其酶促反应。HO-1及其产物CO不仅具有显著的抗炎特性,而且还通过增加吞噬作用和内源性抗菌反应,消除感染,也能减轻高氧引起的炎症,改善血液氧合。

三、异病同治与预防性治疗

中国传统医学认为,维护人体健康基本靠“头要凉、脚要热、便要通”“气滞血瘀、不通则痛”,当下人类的健康问题基本是与“气不行血”密切相关。Ge等[12]总结的截至2017年3月正式发表的文献显示,H2在生物学和医学方面可能有疗效的疾病种类100多种。有人认为美国前10位死亡原因中,除了自杀和意外,H2均有治疗效果(见图2)。以下按不同种类详细列举。

1.中枢神经系统疾病

氧化应激和神经系统炎症会引起神经系统疾病,例如脑损伤、神经退行性疾病和其他疾病继发的神经系统疾病。2009年日本 Nagata等[30]通过小鼠实验发现,H2可以通过扩散渗透血脑屏障,对一些中枢神经系统疾病具有治疗作用。

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(1)缺血再灌注(I/R)损伤:又叫血管闭塞(中风,即脑血栓或脑栓塞)一再通(溶栓)一血液再灌注引起的组织损伤。这种状况的出现,往往比中风本身危害更大。关于H2治疗R损伤的报道是所有H2研究中最多的。2007年日本太田成男等[31]首先报道吸氢显著抑制大鼠局灶性IR性脑损伤,并证明这种治疗效果是H2消除了IR损伤导致的毒性ROs过多。

(2)脑出血:是死亡率极高的急症,常为高血压的并发症。2013年美国 Manaenko等[31]

用胶原酶脑内注射诱导动物脑出血,动物吸氢后在脑屏障和神经功能改善方面均明显优于不吸氢组;他们同时发现肥大细胞激活与脑出血的致病有关,H2能阻断肥大细胞激活。2013年中国Shao等[32]通过兔子实验证实富氢水注射可减轻脑水肿和血脑屏障破坏,减少神经细胞凋亡,并改善神经功能。氧化损伤的改善与NF-KB途径的激活有关。2016年Shao等在大鼠模型中重复出了相似结果,发现除了NF-KB途径激活以外,NLRP3炎性体的形成也参与其中。

(3)帕金森病:主要病变是黑质和黑质纹状体通路中多巴胺能神经元异常,而这种异常与黑质内过度氧化及内源性抗氧化功能降低有关。本病发病率随着年龄的增长而急剧上升,全人类约1.5%的人有患此病的风险,现在临床使用的抗氧化剂未能显示明显治疗作用。2009年日本Fu等[34]和 Fujita等[35]分别通过大鼠和小鼠模型,证实富氢水可减轻黑质纹状体变性,抑制多巴胺能神经元的丢失。2013年日本 Yoritaka等[36]通过随机双盲安慰剂对照试验,给参与者每天饮用1升富氢水或普通水,持续48周,结果显示富氢水组的帕金森病评定量表评分有所改善,而安慰剂组的评分则有所恶化。

(4)阿尔茨海默病:俗称老年痴呆,迄今尚无有效治疗手段。2010年中国Li等[37]给阿尔茨海默症样大鼠模型注射富氢盐水,发现认知和记忆功能改善。2011年同一个课题组的wang等[38]报道其机制可能是富氢盐水改善了与本病有关的异常信号传导。

(5)200年日本 Nagata等[30]通过小鼠实验发现,注射富氢水可改善子宫I/R引起的胎鼠大

脑海马区神经元损伤,阻断内毒素诱导的胎鼠大脑中小胶质细胞活化,从而减轻此种细胞活化引起的神经元损伤以及脑损伤。

2.心血管系统疾病

(1)心肌梗死是冠状动脉持久缺血引起的急症,死亡率很高。2008年日本 Hayashida等[5]

用冠脉夹闭的方法制备心肌梗死大鼠模型,发现吸氢后可减轻心肌梗死程度。2015年中国Jng等叫用异丙肾上腺素诱导大鼠心肌梗死,2016年中国Gao等[40]用多柔比星诱导大鼠心肌损都获得了类似的实验结果。

(2)心脏骤停/复苏的死亡率极高,2014年中国Huo等[41]通过大鼠模型证实,富氢盐水可明显提高心脏骤停存活率,减少神经系统损伤的后遗症。目前日本已将心脏骤停复苏列为吸氢治疗的法定适应证。

(3)心脏移植已越来越多应用于治疗心衰竭和心肌疾患。1997年美国 Knight等[42]通过大鼠心脏移植实验,证实含有富氢盐水的保存液比普通保存液的效果好,心脏移植后存活时间更长。200年中国Sun等[43]通过大鼠模型,证实在心外手术体外循环过程中加入富氢盐水,可以改善体外循环引起的心肌损伤,阻断心肌细胞凋亡。2011年同一个研究组“发现该效应是通过激活JAK2/STAT3信号通路实现的。

(4)心肌肥厚可形成原发性或继发性心肌。2018年中国Fan等[45]通过大鼠模型证实,富氢盐水能保护心肌,减轻肥厚和损伤。

(5)动脉粥样硬化是常见慢性病,常引起高血压。载脂蛋白E对预防动脉粥样硬化有重要

作用。2008年日本 Ohsawa等[46]制备了敲除载脂蛋白E基因的小鼠,制造出动脉粥样硬化模型。研究人员发现,多次注射富氢水后动脉内膜炎症减轻,动脉粥样硬化板块的稳定性增强,巨噬细胞源泡沫细胞的形成减少,从而预防动脉粥样硬化的各种并发症。2018年日本 Matsuoka等[47]通过高盐饮食制备大鼠动脉粥样硬化模型,吸氢后获得了类似研究结果。

(6)高血压是现代社会最常见的疾病,人群发病率超过40%。2019年中国Guan等[48]通过大鼠自发性高血压模型,证实吸氢能预防模型鼠发病。

3.肝胆胰疾病

(1)病毒性肝炎:2001年法国 Gharib等[2]报道了对职业深海潜水人员进行研究,发现吸人高压氢氧混合气(氧气瓶)对肝炎和多种肝损伤具有治疗作用,血液中抗氧化酶含量增加,脂质过氧化物水平降低,肝纤维化程度降低。2009年美国 Kajiya等[49]证实了吸氢能改善刀豆球蛋白A诱导的肝炎小鼠的肝脏功能。2013年中国Xia等[50]报道饮用富氢水可以减轻慢性乙肝患者氧化应激,改善肝功能,降低病毒载量。

(2)肝损伤:可由许多原因引起。2007年日本 Fukuda等[51]报道,吸氢可以治疗小鼠I/R诱导的肝损伤,机制为减少肝细胞的氧化应激。2011年美国Kang等[52]报道,肝肿瘤放疗的患者饮用富氢水,生活质量显著改善。2012年日本 Kawai等[53]报道,注射富氢水可以延缓非酒精性脂肪肝进展,预防肝癌。2014年中国Tan等[54]报道,通过给小鼠模型注射富氢盐水可以预防肝大部切除术后肝衰竭。2014年中国Liu等[55]报道,富氢盐水可以治疗大鼠I/R诱导的肝损伤模型,机制为减轻肝细胞的氧化应激,减少HMGB1释放。2015年中国Lee等[56]报道,给乙酰氨基酚诱导的肝硬化大鼠注射富氢盐水,可以改善全身、脾脏和肝脏的血液供应状态。2016年中国Liu等[57]报道,注射富氢盐水可以改善梗阻性黄疸小鼠的肝细胞线粒体功能,减少肝细胞凋亡。2016年中国Shi等[58]报道,注射富氢盐水改善急性坏死性胰腺炎引起的急性肝损伤,机制为抑制肝细胞的炎症和凋亡,通过抑制JNK和p38-MAPK信号途径来减少ROS的产生。2017年中国Zhai等[59]报道,注射富氢盐水可以治疗非酒精性脂肪肝大鼠,机制为缓解氧化应激,激活肝脏PPAR α和γ。

(3)肝纤维化:这是肝硬化的重要病理过程。2014年 Koyama等[60]通过小鼠实验证实服富氢水能改善慢性乙型肝炎引起的肝纤维化。

(4)胰腺炎:2013年 Zhang等[61]报道,利用牛磺胆酸盐诱导大鼠急性胰腺炎可通过注射富氢盐水缓解。2015年Luo等[62]报道,注射富氢盐水可以降低大鼠胰腺移植后急性胰腺炎的严重程度,改善胰腺I/R性损伤。

4.胃肠疾病

肠是复杂多样的微生物群落的家园,与人类宿主是共生关系,维护着人体健康。大多数胃肠道微生物具有编码代谢H2的遗传能力,这意味着H2可能影响肠道微生物组成。1980年美国 Levitt[63]报道,正常成人肠道细菌每天产H2达3000mL,足见H能改善并不奇怪。

胃溃疡:2012年中国Liu等[64]报道,注射富氢盐水可治疗小鼠压力相关性胃溃疡。2014年中国 Zhang等[65]报道,注射富氢水可治疗阿司匹林诱导的胃损伤。2015年美国 McCarty等[66]报道,给小鼠饮用富氢水可增加胃生长素释放肽的表达和分泌,显著增强胃消化功能。同年日本 iChihara等[67]总结了321篇文献,其中也确认了氢能改善胃损伤的结论。

肠损伤:2008年美国 Buchholz等[68]报道吸氢可缓解大鼠肠移植模型的氧化应激,改善黏膜糜烂和黏膜屏障破坏,减轻术后肠梗阻发生。2009年中国 Zheng等[69]报道,注射富氢盐水可以减轻大鼠肠道I/R损伤。2011年同一个小组Chen等[70]报道,该方法可增强肠收缩能力,防止I/R损伤后发生肠道结构改变。2015年日本Shigeta等[71]也报道了类似发现。

5.呼吸系统疾病

由于吸入的氢直接进入肺内,因此H2对支气管肺疾患可能更有治疗效果。

(1)急性肺损伤是十分常见的病变。2013年中国zhou等[72]报道,对于大鼠肺移植模型,吸氢能改善I/R诱发的损伤。2015年中国Zhai等[73]报道,注射富氢盐水可抑制脓毒症引起的大鼠急性肺损伤,消除血管外肺水肿,减轻脓毒症相关的肺衰竭。对许多其他因素的动物实验,如高氧[74]、脂多糖(LPS)[75]、吸烟、百草枯[76]、野百合碱[77]和大面积烧伤引起的肺损伤,注射富氢水/盐水均具有保护气道黏膜,促进黏液产生等作用。

(2)哮喘是一种全球常见的慢性气道疾病,氧化应激被认为是哮喘重要的发病机制。2013年中国Xiao等[29]报道,给过敏性哮喘小鼠注射富氢盐水,可逆转严重的炎性浸润和杯状细胞增生,显著降低嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的数量,以及IL-4、IL-13和TNF-α等炎性因子水平,同时上调SOD的活性。

(3)慢性阻塞性肺病(COPD)是一种由有害气体或颗粒引起的炎性肺病,主要表现为进展性气道重塑和气流阻塞,发病率高,治疗困难。2017年中国Liu等[79]报道,通过香烟烟雾制备小鼠COPD模型,然后注射富氢盐水,可通过抗细胞凋亡作用抑制气道炎症和支气管黏膜分泌过多。同年中国Liu等[80]制备同样模型,用吸氢法进行治疗,发现对肺气肿、慢性支气管炎、小气道重构和肺功能下降都有改善作用。同年日本 Suzuki等[81]报道,这种保护作用是氢气抗炎、抗氧化作用的结果。

6.泌尿系统疾病

(1)肾脏移植过程中常常难以避免I/R损伤,尤其来自心脏死亡的供体肾,往往冷缺血时间过长,有移植后肾脏存活降低的潜在危险。I/R引起肾脏损伤的主要因素是ROS产生。2015年中国Liu等[83]报道,用富氢盐水预保存大鼠肾脏,可减少保存和运输过程中的肾细胞死亡,减轻移植后的I/R损伤,其机制是抑制DNA氧化压力和PPM-1过表达。2015年中国Wang等[84]报道了同样的预处理方法,发现肾脏的神经节细胞活性显著提高,直接导致移植效率的提升。

(2)肾损伤:2009年日本 Nakashima-Kamimura等[85]报道,吸氢和口服氢水都能减轻顺铂诱导的肾毒性,而不会影响荷瘤小鼠的抗肿瘤活性。最近的多项研究表明,吸氢和口服氢水能缓解硝基三乙酸铁[86]、二羰基化合物[87]、单侧输尿管梗阻[88]、自发性高血压[89]、甘油[90]、感染性休克[91]、急性胰腺炎[92]和烧伤[93]等引起的肾损伤。

(3)膀胱疼痛:2013年,日本 Matsumoto等[94]叫报道,喝氢水可缓解间质性膀胱炎症状治疗膀胱疼痛综合征。

7.代谢综合征

(1)肥胖:已成为最常见的现代生活方式病。2011年日本 Kamimura等[95]报道,对于自发

性肥胖症db/db小鼠,饮用富氢水可减少肝脏氧化应激,显著减轻高脂肪饮食诱导的脂肪肝降低血浆葡萄糖、胰岛素和甘油三酯的水平机制为在分子水平上改善肥胖和代谢参数,包括增强成纤维细胞生长因子(FGF21)的表达后者的功能是增强脂肪酸和葡萄糖消耗。

(2)高脂血症:是常见的代谢综合征之一,后期常继发动脉粥样硬化。2008年日本Kajiyama等[96]报道,Ⅱ型糖尿病患者口服氢水8周,LDL和尿8-异前列腺素显著降低,胰岛用量明显减少。2012年中国Zong等[97]报道,用高脂肪饮食诱导仓鼠发病,注射富氢盐水能降低血浆LDL水平,提升HDL功能。2013年日本Nishimura等[98]报道,口服果聚糖促进大鼠结肠产氢增加,可减轻炎症诱导的氧化应激。2013年中国Song等[99]报道,代谢综合征患者口服氢水8周,尿中SOD增加39%,尿中硫代巴比妥酸反应物质减少43%,HDL增加8%,总胆固醇/HDL比例减少13%。

(3)糖尿病:2009年日本 Suzuki等[100]报道,口服阿卡波糖可诱导内源性氢气产生,改善葡萄糖耐量,降低Ⅱ型糖尿病患者心血管疾病的风险。2013年日本 Amitani等[101]报道了氢气对2种肿瘤细胞系(氢气参与细胞培养)和3种糖尿病小鼠模型(口服或注射富氢水)的作用,认为氢气可以发挥类似于胰岛素的代谢效应,甚至有希望成为治疗型糖尿病的新型替代疗法。

8.生殖系统疾病

(1)睾丸损伤:可由放疗造成,诱发无精子症或不孕症[102]。对γ射线诱导的大鼠睾丸损伤模型,富氢盐水有保护作用,减轻雄性鼠生殖细胞损失,保护精子生成[103-105]。对大鼠模型的研究显示,富氢盐水可防止IR和脊髓半切割引起的睾丸损伤[106,107]。2014年中国Li等[108]报道,长期注射富氢盐水可减轻尼古丁引起的小鼠睾丸氧化应激损伤。

(2)勃起功能障碍:2013年中国Fan等[109]报道,链脲霉素(STZ)诱导的糖尿病大鼠模型经常会出现该症状,注射富氢盐水有预防作用。

(3)卵巢损伤:2015年中国Meng等[110]报道,注射富氢盐水能减轻化疗引起的雌性大鼠卵巢损伤。

(4)子痫:是妊娠高血压疾病最严重的阶段,指在妊娠高血压疾病基础上不能用其他原因解释的抽搐,可发生在产前、产时、产后等不同时间。2011年Yang等[111]报道,注射富氢盐水对高血压怀孕大鼠有预防子癲的效果,对血压正常的孕鼠没有影响。

9.感觉系统

(1)视觉:视网膜缺血是视力损害和失明的常见原因。在细胞水平,缺血性视网膜损伤由自我强化的破坏性级联组成,包括神经元去极化、钙内流、能量衰竭引起的氧化应激,以及谷氨酸能剌激。2010年日本 Hanazawa等[112]报道,含氢眼药水滴眼可改善大鼠眼压升高引起的视网膜IR性损伤,抑制•OH增加,减少视网膜凋亡细胞数量,防止视网膜变薄伴随的胶质细胞激活。2012年中国wei等[113]报道,采用豚鼠制备的谷氨酸诱导的兴奋性毒性视网膜损伤,可以通过富氢盐水滴眼来缓解。2014年中国Sun等[114]报道,对于大鼠视神经损伤模型富氢盐水滴眼可以促进视网膜节细胞存活。2016年中国Chen等[115]报道,对于大鼠N-甲基亚-N-硝基脲诱导的视网膜光受体变性,富氢盐水滴眼有良好的治疗效果。2011年日本 Kubota等[116]报道,对于小鼠角膜碱烧伤模型,溶解N-乙酰-L-半胱氨酸的富氢盐水滴眼,可以缓解角膜表面氧化压力,抑制血管团生成。

(2)听觉:2014年,日本 Kikkawa等[117]报道,当耳朵长时间暴露在巨大的声音中时,毛细胞受到过度刺激,导致ROS的产生,进而引起细胞死亡,而氢气有保护毛细胞的作用。在听觉组织的外植体培养物中,H能减轻表阿霉素和顺铂诱导的氧化应激,从而保护毛细胞并防止内耳损伤。一系列研究表明,吸氢、喝氢水和注射富氢盐水都可以保护内耳毛细胞,防止豚鼠由于噪音引起的听力损失[118-121]。

(3)嗅觉:2017年中国Yu等[122]报道,对于豚鼠过敏性鼻炎模型,注射富氢盐水可减弱嗜酸性粒细胞活化,减少鼻黏膜表面氧化应激,改善过敏性鼻炎。

(4)触觉:2012年中国Guo等[123]报道,对大鼠紫外线诱导的皮肤炎和皮肤损伤模型,腹腔注射富氢盐水可以缓解症状。2014年日Watanabe等[124]报道,使用γ射线诱导模型后,吸氢可以缓解症状。2014年中国Mei等[125]报道,使用X射线诱导该模型后皮下注射富氢水,获得类似结果。

2012年美国Ono等[126]报道,对4例急性红斑性皮肤病伴发热和或疼痛的患者,采用富氢水静脉输液,治疗后红斑及相关症状明显改善无复发。2013年中国Zhao等[127]报道,在大鼠皮瓣移植前10分钟腹腔注射富氢盐水,皮瓣成活率和皮瓣血流灌注程度都明显高于注射生理盐水组。2015年中国Liu等[128]报道,在大鼠皮瓣移植前用富氢盐水冲洗,皮瓣成活率和皮瓣血流灌注程度都明显高于生理盐水组。2015年日本Ishibashi等[129]报道,分别采用滴注富氢盐水吸氢和喝氢水三个方法治疗牛皮癣患者,三组患者治疗后皮癬均消失,效果没有区别。

(5)味觉:口腔菌斑生物膜发展是引起口腔疾病的主要因素。2011年日本 Kasuyama等[130]报道,对于大鼠牙周炎模型,使用富氢水冲洗口腔能抑制链球菌形成的牙菌斑,改善牙周炎症状。2017年日本 Yoneda等[131]报道,对于高脂饮食饲养的大鼠,长期饮用富氢水可以缓解牙龈的氧化应激压力,抑制牙槽骨溶解。

10.骨骼肌肉系统

(1)关节疾病:2011年日本 Hanaoka等[132]报道,氢气可阻止NO转变为ONOO-,保护软骨细胞免受氧化应激,间接改变基因表达,预防或治疗关节疾病。2014年日本 Ishibashi等[133]报道,对于类风湿性关节炎患者,滴注富氢盐水治疗4周可以明显降低血液中的风湿因子水平而盐水对照组的风湿因子水平升高。颌骨骨质疏松症是头颈癌放疗后的严重并发症,大多数辐射诱发的症状是由水辐射分解产生的ROS引起的。2013年中国Sun等[134]报道,在模拟微重力条件下大鼠会发生骨质疏松,注射富氢水可以缓解骨质氧化应激,减少骨质丧失。2016年中国 Huang等[135]报道,对于类固醇诱导的兔骨坏死模型,腹腔注射富氢盐水可以起到预防作用。2017年中国Li等[136]报道,他们的实验重复出了 Huang等结果,并发现氢气通过抑制兔的氧化损伤、血管损伤和细胞凋亡来预防激素诱导的兔骨坏死。

(2)肌肉疾病:2011年日本Ito等[137]报道,对5例进行性肌营养不良(PMD)、4例多肌炎/皮肌炎(PM/DM)、5例线粒体肌病(MM)患者进行12周治疗,每天饮用1升富氢水,发现富氢水可改善MM线粒体功能障碍和降低PM/DM炎症强度。2012年日本Aoki等[138]报道,给急性运动损伤的运动员饮用富氢水可以加速缓解肌肉疲劳。2014年中国Gu等[90]报道,甘油可以诱导大鼠横纹肌溶解和急性肾损伤模型,但如果先连续7天腹腔注射富氢盐水再造模则不能成功,2017年日本 Hasegawa等[139]报道,对于先天性肌营养不良的mdx小鼠,长期饮用富氢水可以抑制发病。

11.血液系统

(1)急性移植物抗宿主病(GVHD):这是造血干细胞移植的致命并发症,通常出现在移植数月内。2013年中国Qian等[140]报道,对于主要组织相容性复合物(MHC)不相容的小鼠论在移植前还是移植后腹腔注射富氢盐水,都可防止GVHD的发生,提高小鼠生存率和临床评分。2015年中国Yuan等[141]报道,重复出了相同结果,证实富氢盐水能提高小鼠骨髓移植后的存活率,促进白细胞的恢复,降低血清细胞因子水平,逆转组织损伤。

(2)慢性移植物抗宿主病(GVHD):通常出现在移植数月或数年后,是骨髓移植最难治疗的并发症。炎症和纤维化在慢性GVHD的发病机制中起主要作用。2017年中国Qian等[142]报道,用小鼠制作慢性骨髓移植模型,其后长期给受者小鼠腹腔注射富氢盐水,可以显著缓解排斥引起的硬皮病症状,延长移植物发生排斥的时间。

(3)再生障碍性贫血(AA):2013年中国zhao等[143]报道,制备小鼠AA模型,富氢盐水腹腔注射后小鼠体重和外周血细胞数量均有明显改善,骨髓微环境明显改善,组织修复加速。治疗组外周血CD4+、CD8+细胞数量及CD4/CD8比值逐渐恢复正常,血清TNF、IFN、IL-6水平下降。

此外,引用氢水还被发现可以增加健康男性的血碱度[144,145],抑制健康人和大鼠胶原诱导的血小板聚集[146],提高纯种马血清抗氧化水平[147]。

12.感染

(1)脓毒血症:脓毒症的特征在于对感染的严重炎症反应,是重症患者死亡的主要原因。2014年中国xie等[148]报道,酵母聚糖是种源自酿酒酵母细胞壁的物质,可诱导多种炎症介质而导致全身性炎症。在酵母聚糖注射后小时和6小时开始吸入H2,显著改善了小鼠的14天存活率,从10%上升至70%,肝脏和肾脏功能的损害也显著减轻。2016年,中国 Zheng等[149]总结了分子氢治疗对脓毒症患者保护作用的文献,认为保护作用表现在基本生命体征、器官功能(脑、肺、肝、肾、小肠等)、生存率等方面。分子氢治疗能显著降低炎症因子的释放和氧化应激损伤,从而减少脓毒症对各器官功能的损害,提高生存率。

(2)脓毒血症并发症:2018年中国Dong等[150]列报道,采用盲肠结扎方法制备小鼠脓毒血症模型,发现吸氢可以使中度脓毒症小鼠的14天存活率提高至100%,严重脓毒症小鼠的7天存活率从0%提高至70%,并减轻中、重度脓毒症患者的肺、肝和肾损害。作者认为治疗机制系与调节线粒体功能有关。

13.新生儿疾患

(1)新生儿脑病是新生儿和婴儿死亡的重要原因,常导致自闭症、脑瘫、精神发育迟滞和其他神经和认知障碍。围产期窒息是导致脑损伤的重要原因,炎症和氧化应激是导致缺氧缺血损伤及神经细胞凋亡的主要机制。2009年中国Cai等[151]报道,采用左颈总动脉结扎制备新

生大鼠缺氧缺血模型,腹腔注射富氢盐水可抑制神经细胞凋亡,改善长期神经功能和神经行功能。2014年美国Dohi等报道,给孕妇饮用富氢水,可以改善新生儿子宫内缺血引起的脑损伤[152]。

(2)麻醉损伤:对未成熟大脑施用麻醉剂会导致病理改变和长期行为异常[153]。一项基础研究表明,接触七氟醚(SEV)会诱发类似于自闭症的异常行为[154]。2017年中国Shi等[155]报道,在新生小鼠中联合吸氢可以抑制因SEV暴露引起的氧化应激、神经细胞凋亡和随后的神经行为缺陷的增加,减少麻醉剂暴露引起的不良反应。

14.癌症康复

越来越多的研究发现ROS与人类肿瘤细胞的生成、增殖、血管生成、侵袭和远端转移有关[156]。分子氢正被越来越多地研究用于癌症治疗、预防和康复。2009年日本 Nakashima-

Kamimura等[85]报道,顺铂是一种广泛应用于肿瘤治疗的抗癌药物,肾脏毒性明显。小鼠给予顺铂后吸入氢气,发现顺铂产生的并发症明显减少。小鼠给予顺铂后饮用氢水,也可以起到类似于吸氢的效果。2010年日本 Kitamura等[157]报道,在注射顺铂7天前开始饮用富氢水,与饮用普通水相比,氢水组在肾脏CT成像和血清肌酐清除率两个方面的指标都明显好转。2011年中国Kang等[52]报道,接受放射治疗的癌症患者经常会感到疲劳和生活质量下降,饮用富氢水具有抗氧化特性,显著提高放疗期间的生活质量评分,对肿瘤治疗效果无影响。

四、维护健康与治“未病”

现代生活方式极大地增加了我们身体的氧化应激,让我们体内失去平衡,亚健康状况不断增加。分子氢不仅对疾病可提供安全和有效的治疗效果,而且帮助细胞/器官恢复稳态,阻抑不良环境的严重干扰,在维护人体整体健康中发挥独特的作用。

分子氢能从以下几方面克服亚健康状态,增进和改善生活质量。

1.消除疲劳

慢性疲劳综合征是困扰现代都市人的一大顽疾,常有炎性细胞因子(包括TNF-a、IL-1β和IL-6)和Th-17细胞介导的促炎细胞因子(如IL-23和IL-17等)的水平升高,能量稳态破坏。持续或重复性运动可以过度消耗糖原和ATP[158]。2018年韩国Ara等[159]报道,给小鼠饮用富氢水可阻断血乳酸生成,降低尿素氮、ROS和炎症因子水平,提高乳酸降解酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性,提高受试动物耐受能力,促进肝糖原合成,从而发挥抗疲劳作用。

2.提高生活质量

每个人都在寻求健康和充满活力的生活,即高生活质量。在健康个体中,老化、贫困和工作压力均会引起氧化应激的增加。分子氢可以通过抗氧化活性和预防炎症,消除各种“不适”,从而改善生活质量。2017年日本 Mizuno等[160]报道,定时饮用富氢水可改善成年人情绪、焦虑和自主神经功能失调等,提高生活质量。

3.美容效果

2018年中国zhou等[161]报道,电子束照射大鼠制备皮肤创面模型(模拟日照等紫外线损伤),分别给喷洒普通水、富氢水以及饮用富氢水处理,观察伤口愈合时间和伤口表面的愈合速度。发现喷洒和饮用富氢水组的效果类似,动物分泌的各种炎症因子水平都明显下降,伤口愈合都显著好于普通水组,且疗效和氢气浓度呈正相关。

4.抗衰老

虽然衰老是不可抗拒的过程,但人人都希望衰老尽可能缓慢进行。细胞周期的停滞是细胞衰老的前提。研究显示,p53和p16基因在衰老的进程中发挥着重要的作用[162,163]。p53是一种应激蛋白,当细胞受到刺激后迅速上调,阻止细胞周期的进行,促进细胞衰老[163]。p16蛋白能竞争性结合细胞周期依赖性激酶,阻止细胞周期的进行,引发衰老[164]。2016年中国Zhu等报道,随着年龄的增长,p53、p16表现出上调趋势,H2能够抑制其表达,促进细胞周期的进行。

2017年印度 Ghoshal等[166]报道一项有意义的调查:测定百岁老人呼气中H2的浓度,以反映肠道产生的H2。结果显示百岁老人的H2浓度显著高于健康对照组和老年糖尿病患者。调查提示,增加肠道产生H可能有助于延长老人的寿命,这也可能与饮食和肠道微生物群有关。

五、氢气“安全性”

据英国《卫报》报道:从DNA到原子人体本身是一个科学奇迹。行为怪异的量子粒子,例如原子和它的构成物,组成人体这样的固体。人体内每个原子都有几十亿年的历史。氢,这个宇宙中最常见的元素,是构成人体的主要成分,形成于137亿年前的宇宙大爆炸;比氢更重的原子,例如碳和氧,形成于70亿至20亿年前的恒星,并在恒星爆炸时布满整个宇宙。这意味着人体的组成成分非常古老:人类其实只是星尘。

在中国的道家看来,天是自然,人是自然的一部分。庄子说:“有人,天也;有天,亦天也;天人合一。”老子说:“人法地,地法天,天法道,道法自然。”

也许,氢气,本来就是构成我们人体的部分,很可能是非常重要的组成部分。早在1969年,《新英格兰医学杂志》( N Engl J Med)就发表了Levitt的一篇文章《人体氢气的产生和排泄》[167](见图3左)。作者在10例正常人中测定了肠内H2的产生,结果显示空腹状态下每分钟产生氢气0.06~29毫升,平均0.24毫升;向肠内输注乳果糖后,H2生成迅速增加最高达到平均1.6毫升/分钟;进食后H2产生增加7~30倍。在正常情况下,99%的H2在结肠内产生。在一例小肠菌群过量的患者中,小肠产H2明显增多。体内产生的H2有14%经肺排泄,排泄多少与产生的量呈正相关。

 Levitt分别发表于1969和1980年N Engl J Med的文章

图3 Levitt分别发表于1969和1980年N Engl J Med的文章

1980年Lev再在《新英格兰医学杂志》发表文章(见图3右),批评有些报告故意将H2研究引入热空气领域[63],指出H2在肠道内产生是人体生理学的一个组成部分。如果按 Levitt关于H2产生的速率计算,正常人每天产H2量是平均345.6毫升,最高41740毫升;进食物后最高产生量按7倍计算,为292.18升,按30倍计算,则最高可达1252.8升。目前吸氢采用的氢氧气雾化机,每分钟产生的气体流量最大为3升,内含氢气66%、氧34%,实际吸入肺内估计为20%,如此按每天吸氢2小时计算,则每天吸入的氢气47.52升,按4小时计算,则为9.54升均远低于进食后体内产氢量。

从演化的角度来看,分子氢产生生物效应并不奇怪。除了它在宇宙起源中的作用外,氢还参与了生命的起源,并且在真核生物的进化过程中发挥了积极的作用。在数百万年的进化过程中,植物和动物与产氢细菌发生互惠关系,使得真核系统中分子氢保持一定基础水平。有理由推断,真核生物在数百万年的进化过程中可能保存了对分子氢的敏感性和依赖性。

因此,吸氢或采取其他方法(口服氢水、氢水泡浴、氢盐水输注)将分子氢摄入体内只不过是适应了生命体的生物学过程,是给予机体的一种补偿。

结语

有无治疗百病的“灵丹妙药”?这几年,们青睐两种药—二甲双胍和阿司匹林,前者被认为是既能治疗糖尿病又能防治癌症,后者则被认为是历经了120年风霜的“常青树”,不管对心血管病还是癌症,均有防治作用。

但在2018年召开的欧洲心脏病学会年会(ESC)上,哈佛大学和牛津大学的研究团队分别报告了两项大型临床试验的结果:对于心血管疾病危险中等的中老年人以及糖尿病患者,用阿司匹林预防心血管疾病、中风的发生,基本没有益处!论文分别发表在 lancert[168]和 N Engl J Med[169]上。

虽然尚未看到二甲双胍遭此厄运,但“自古美人叹迟暮,不许英雄见白头”,阿司匹林曾经的辉煌似乎雨打风吹去了。不过历史终究是一条奔流不息的长河,时光冲走了轻浮的渣滓,沉淀下闪亮的精华。也许,本不属于人体的化学药物永远是“伴行者”。

分子氢不同,它不是药,乃为天然之物、生理之物,惠之于人,看来可作为“未病先治”“异病同治”“无药而治”的良医妙方也。

徐克成 陈继冰 朴相浩 师建国 陈献明

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