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“重口味”肿瘤疗法:粪菌移植

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来源:转化医学网 2018-08-30

近年来,微生物测序、生物信息学技术以及对菌群整体观的理解为揭示复杂的菌群内在属性提供了新的直观证据,使得粪菌移植成为一种新兴的治疗手段,据美国官方临床试验注册机构网站(www.clinicaltrials.gov)显示,截至2018年3月底,已有或正在进行的关于粪菌移植的临床试验达200多项。

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关于粪菌移植

粪菌移植(Fecal microbiota transplantation,FMT)主要通过胃镜、鼻-空肠管、肠镜、造瘘口、灌肠等将从健康者粪便中提取的粪菌制成胶囊导入患者肠道中,包括整体菌群移植(FMT)和选择性菌群移植SMT(介于传统益生菌和整体菌群之间的菌群组成),以此来改善受菌者的肠道菌群。目前,包括艰难梭菌感染、炎症性肠病、糖尿病、癌症、肝硬化和肠脑相关疾病在内的多种疾病都能从FMT治疗中获益。

其实早在四世纪的我国东晋时期,葛洪《肘后备急方》就有用人粪清治疗食物中毒、腹泻、发热并濒临死亡患者的记载。后来意大利解剖学家在兽医学中有关于FMT的描述。现代医学史上,最早关于菌群移植的报道是1958年用于治疗伪膜性肠炎,第一例应用FMT治疗CDI(难辨梭菌感染性腹泻)的报道是1983年。

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FMT与肿瘤

肿瘤是一种复杂、多样性疾病,是精准医学最重要的领域之一。肠道菌群和恶性肿瘤的关系复杂而密切,可以作为生物标记物、诊断工具、治疗靶点,是肿瘤精准治疗中不可缺少的因素。近年来,越来越多的研究发现,通过粪菌移植重建患者肠道菌群后再行免疫治疗、化疗和放疗可能成为一种重要的肿瘤治疗策略。

肠道中特定的细菌物种可影响肿瘤的病理学。例如,某些癌症中特定的细菌丰度增加(例如结肠癌中的具核梭杆菌)并且可能与癌症的预后有关。此外,肠道菌群可直接或间接的影响宿主对于癌症治疗的反应。例如,肠道细菌通过调节基因表达和局部黏膜屏障的生理学直接参与抗肿瘤药物的吸收和代谢。因此,就像免疫治疗黑色素瘤的研究一样,肠道细菌可能调节治疗反应,方法就是进行粪菌移植。

肿瘤粪菌疗法

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FMT与肿瘤免疫疗法

《Science》2018开年大作有三篇重磅研究同期发表,就是关于菌群移植和肿瘤免疫疗法。文章表示:那些使用过抗生素无法从抗 PD- 1 免疫疗法中受益的患者,是由于体内缺乏一种叫Akkermansia muciniphila 的细菌。后研究人员通过粪菌移植的方法成功恢复小鼠模型对免疫疗法的应答。另外,其他两项研究也通过粪菌移植确定了Ruminococcaceae 家族、Bifidobacterium longum、Collinsella aerofaciens、以及 Enterococcus faecium 等菌群对抗肿瘤免疫反应效果良好。

FMT与肿瘤治疗相关副作用

复发性艰难梭菌(CDI)是腹泻最常见的一个院感原因,恶性肿瘤患者(尤其是接受化疗的)是艰难梭菌感染(CDI)的易感人群,主要是因为化疗可能破坏粘液层和肠道屏障的完整性,从而使细菌渗入肠道固有层。

一项研究对23名接受过化疗的恶性肿瘤患者使用粪菌移植(FMT)治疗复发性CDI,有效率达到了86%,且无严重不良反应和感染并发症。原理是易位的细菌可以激活先天免疫系统,启动局部和系统性的炎症。因此,调节肠道菌群可能为优化个体对癌症治疗(化疗、放疗和免疫治疗)的反应以及对毒副作用的易感性提供新的策略。

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FMT安全性评估

由于粪菌移植目前仍处于起步阶段,其安全问题的确值得注意,不过目前尚未形成共识。

多项研究报告显示:FMT在包括儿童、老年人和免疫抑制患者等各种人群中的安全性相对可靠。不过据报道也有2例经上消化道进行FMT发生严重误吸的报告。

此外,FMT供体的选择必须考虑供体的身体状况。还记得发生在美国马萨诸塞州梅德福(Medford)“粪便银行”的事吗,当时美国Boston网站报道,捐大便者可以日赚40美元(约合人民币245元),虽然报酬诱人,不过不是随便就可以捐的,人家的粪菌移植要求十分苛刻,在一定程度上,捐粪比献血的要求还高——要求“捐粪者“必须同时满足15项条件,有病毒性肝炎、梅毒、艾滋病等传染病患者需要剔除;除此之外,还对捐粪者的性生活方式、近6个月是否内服用过抗生素等都做了详尽的要求和限制表明等。

尽管如此,为减少副作用的发生还需更进一步建立严格和通用的供体标准,实现单一的通用供体以及标准的微生物移植规范;此外,还需改善粪菌提取、移植流程,并明确每种适应症所需移植细菌数量,将FMT发展为特定菌群的靶向治疗来提高安全性和有效性。

结语

粪菌移植这一领域虽然刚刚起步,不过作为癌症患者的生物标记、诊断工具和治疗靶点等方面还是充满了前景。

未来,营养干预、抗生素选择、益生菌和益生元或者微生物移植等针对菌群的干预策略都有可能成为癌症精准治疗的新手段。

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