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氢分子的生物学作用及其控制癌症的机制|徐克成《癌症康复每日谈》(42)

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来源:徐克成 徐克成关爱健康 2018-08-03

· 氢气(H2)是非自由基、非反应性、非极性、高度可扩散的中性气体,业已发现H2 能预防和治疗癌症以及各个器官,包括脑、心、肾、胰、肺、肝和软组织的疾病;

· 氧化应激与癌症起始、促进和进展所有三个阶段都有关。 活性氧(ROS)可以促进肿瘤细胞增殖、存活和细胞迁移;

· ROS通过多种机制在细胞内由细胞膜、线粒体、过氧化物酶体和内质网产生;外源性ROS可以由污染物、烟草、烟雾、药物、异生素、紫外线或辐射产生;

· 毒性ROS可引起DNA损伤,诱发基因突变,干扰信号传导,促发慢性炎症,损伤线粒体,促进癌症进展和转移,助长癌干细胞;

· 氢分子选择性消除ROS,具有抗氧化、抗炎症、抗凋亡、保护线粒体等作用;

· H2 控制癌症主要由抗氧化实现,进而通过抗炎症、改善代谢等多种机制,发挥预防癌症发生(一级预防)、常规治疗前“新辅助治疗”、常规治疗后消除/调控残存癌细胞(辅助治疗)以及预防复发和转移等作用

引言

人体细胞常常处于氧化应激状态,这源于过量自由基即活性氧的异常氧化潜力。急性氧化可来自各种状态,例如强力运动、炎症、缺血再灌注性损伤、出血、组织移植等。慢性持续性氧化应激与许多生活方式相关性疾病、老化和癌症密切相关。但是,临床上虽然有许多试验性抗氧化品,但或者剂量小不会发生效果,或者因其剂量大,其毒性高,无法使用。寻找无毒或少毒性抗氧化剂用于治疗许多疾病,一直是梦寐以求的工作。

近几十年,经过不懈的努力,人们终于发现氢(H2),一种可燃性无色无味气体,是一种无毒、天然、简便、 有效的选择性抗氧化分子。1976年Dole等报告H2 对皮肤鳞状细胞癌的治疗作用。此后,有报告吸氢可治疗肝脏寄生虫感染引起的肝炎。2007年日本东京医科大学的研究者发现,H2 具有抗氧化特性,能选择性中和氢氧根(•OH )和过氧硝基(ONOO-),保护脑免受辐射和中风的伤害。

气体对疾病具有治疗作用,不是一个新概念。氧气是人类生存不可缺少的物质,其在医学上的应用,已是众所皆知。20世纪80年代,发现硝酸甘油治疗心绞痛的 的分子机制是一种气体分子一氧化氮(NO)。该种气体起源于血管内皮细胞,有鸟苷酸环化酶的活化而产生, 是导致血管扩张的分子形式。 从那时起,对医用气体的研究取得快速进展。生物体内产生的产生血红素的一氧化碳和产生硫酸甲酯的分解产生的硫化氢具有很强的抗氧化作用,被认为是非常重要的神经递质。这3种气体分子(即一氧化氮、一氧化碳和硫化氢)被称为体内的气体信号分子(表1)。NO的研究者因此被授予诺贝尔奖。

NO已经在临床上用于治疗心脏和肺部疾病。临床研究已开始在肾移植和严重呼吸衰竭患者中进行一氧化碳治疗,以及对肾功能不全患者和经历过冠状动脉旁路术的患者进行氢硫化物治疗。

然而,长期以来,人们难以相信氢分子即氢气(H2)可以发挥任何生物效应,因为与这些其他气体相比,氢气是非自由基、非反应性、非极性、高度可扩散的中性气体,不太可能具有特异性结合位点,或与特异性受体发挥特异性相互作用

表 1  治疗性气体

治疗性气体

 

NOS:一氧化氮合成酶; XO:黄嘌呤氧化酶; HO:血红素加氧酶; CBS:胱硫醚β-合成酶; CSE:胱硫醚γ-裂解酶

但是从演化的角度来看,氢可能会产生生物效应并不奇怪。除了它在宇宙起源中的作用外,氢还参与了生命的起源,并且在真核生物的进化过程中发挥了积极的作用。在数百万年的进化过程中,植物和动物与产氢细菌发生互惠关系,导致真核系统中氢分子保持一定基础水平。 有理由推断,真核生物在数百万年的进化过程中可能保存了对氢分子的敏感性和依赖性。

迄今,业已发现H2 能预防和治疗体内各个器官,包括脑、心、肾、胰、肺、肝和软组织的疾病,对危害人类最大的癌症,也具有控制作用。

自由基和活性氧

癌症是一包含起始、促进和进展多阶段过程。氧化应激与该过程的所有三个阶段都有关。通过诱导细胞信号转导途径,活性氧(ROS)可以促进肿瘤细胞增殖、存活和细胞迁移。

(一)什么是自由基和活性氧(ROS)? 

自由基是具有不成对价电子的原子、分子或离子。因为电子喜欢成对地“行进”或需要伴侣,如果化学物本身只有一个电子, 这将使这个化学实体具有很强的反应性,并且很容易从周围环境中“窃取”电子(图1)。由于这种特性,自由基具有很强的反应性。

图1.  自由基形成

自由基形成

活性氧(ROS)物质是在其最外层电子壳中具有单个不成对电子的自由基、离子或分子。 ROS可分为两类:游离氧自由基和非自由基ROS(表2),后者是可以转化为自由基或起氧化剂的作用的分子。超氧化物、过氧化氢和羟基自由基是癌症中研究最多的ROS。

表2  活性氧的种类

活性氧的种类

(二)活性氧的产生

ROS通过多种机制在细胞内产生,取决于细胞和组织类型。“专业”ROS生产者有细胞膜、线粒体、过氧化物酶体和内质网中的NADPH氧化酶(NOX)复合物。在线粒体中,ROS是氧化磷酸化的副产物。 电子传递链包括线粒体内膜上的复合物I-IV和ATP合酶。 在复合物I和III处产生超氧化物并释放到膜间空间(约80%的产生的超氧化物)或线粒体基质(约20%)。通过线粒体外膜的通透性转换孔(MPTP),超氧化物渗漏到细胞质中。 超氧化物在线粒体基质(通过MnSOD)或细胞浆(通过Cu / ZnSOD)中被歧化为H2O2。H2O2 是一种真正的第二信使,具有高度可扩散性(图2)。

ROS产生和解毒的主要机制:超氧化物(O2•−)自由基在线粒体的内膜处产生,作为电子传递链的副产物,然后通过线粒体通透性转换孔(MPTP)释放到线粒体基质或胞质溶胶中

图2  ROS产生和解毒的主要机制:超氧化物(O2•−)自由基在线粒体的内膜处产生,作为电子传递链的副产物,然后通过线粒体通透性转换孔(MPTP)释放到线粒体基质或胞质溶胶中。生长因子受体(GF-R)或细胞因子受体可激活NADPH氧化酶(NOX),也产生超氧化物。超氧化物歧化酶( SOD),例如线粒体基质中的MnSOD或细胞浆中的Cu / ZnSOD,能将超氧化物还原成 H2O2。细胞浆中抗氧化系统,包括过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)和过氧化物酶(Prx),还原过氧化氢为水。过氧化氢和超氧化物参与细胞信号传导,但也可形成羟基自由基(•OH)。羟基自由基在Fenton反应中由O2•− 和 H2O2 产生,对蛋白质、DNA和脂质具有破坏性作用

除线粒体外,过氧化物酶体是细胞ROS产生的其他主要部位。 在这些呼吸性细胞器中,超氧化物和H2O2通过过氧化物酶体基质和过氧化物酶体膜中的黄嘌呤氧化酶产生。

外源性ROS可以由污染物、烟草、烟雾、药物、异生素、紫外线或辐射产生。电离辐射与水的相互作用,产生破坏性中间体,这一过程称为辐射分解。 由于水占人体的55%-60%,因此在电离辐射的存在下,辐射分解的可能性非常高。 在该过程中,水失去电子并变得具有高度反应性。然后通过三步链反应,水依次转化为羟基自由基(•OH )、过氧化氢(H2O2 )、超氧自由基(O2•− ),最终生成氧气(O2)。 

缺氧是ROS生成的促进因素:缺氧通过线粒体电子传递链(ETC)触发ROS产生,抑制脯氨酰羟化酶(PHD),激活缺氧诱导因子1(HIF1)和HIF2 ;(2)缺氧还通过ROS依赖性信号传导激活其他反应和转录因子;(3)癌基因包括KRAS和MYC,可以进一步推动ROS的产生;(4)线粒体DNA(mtDNA)突变 - 或核DNA编码的蛋白质可以增加线粒体ROS的产生(图3)。 

缺氧激活线粒体产生ROS和氧化信号,驱动肿瘤细胞表型:缺氧通过线粒体电子传递链(ETC)触发ROS产生,抑制脯氨酰羟化酶(PHD),激活缺氧诱导因子1(HIF1)和HIF2

图3  缺氧激活线粒体产生ROS和氧化信号,驱动肿瘤细胞表型:缺氧通过线粒体电子传递链(ETC)触发ROS产生,抑制脯氨酰羟化酶(PHD),激活缺氧诱导因子1(HIF1)和HIF2 。 癌基因包括KRAS和MYC,可以进一步推动ROS的产生。线粒体DNA(mtDNA)突变 - 或核DNA编码的蛋白质可以增加线粒体ROS的产生

AP1,激活蛋白1; IMS,膜间隙; NF-κB,核因子-κB; NRF2,核呼吸因子2

活性氮物质(RNS)由含氮氧化剂如一氧化氮(NO)形成。线粒体呼吸链可在低氧条件下产生RNS,而RNS可进一步产生其他活性物质,现在已知连续性细胞ROS和RNS产生是多种因素的结果,包括致癌物暴露、炎症和线粒体呼吸。

(三)活性氧的生理作用

在生物学背景下,ROS是氧的正常代谢的天然副产物,在细胞信号传导和体内平衡中起重要作用。 在内源性代谢反应中,嗜氧细胞产生ROS,包括O2•−、H2O2和•OH,参与控制着细胞功能,包括调节细胞凋亡(程序性细胞死亡)、诱导宿主防御基因和离子转运系统、参与伤口修复和血液稳态。血小板释放ROS,促使血小板募集到损伤部位。 ROS还通过募集白细胞,参与免疫调节。

在环境压力(例如,辐射、紫外线或化学物暴露)下,ROS水平会急剧增加,并可能导致细胞结构损害。 这被称为氧化应激,对细胞的有害影响表现为——

· 细胞核内DNA或RNA损伤

· 线粒体DNA损伤

· 脂质中多不饱和脂肪酸的氧化(脂质过氧化)

· 蛋白质中氨基酸的氧化

· 通过辅因子的氧化,氧化灭活特定的酶

活性氧和癌症

肿瘤细胞产生的ROS比正常细胞更多,并导致氧化应激增加。 根据文献报道,ROS对DNA造成的损伤涉及慢性炎症性疾病和各种癌症类型,包括膀胱癌、脑瘤、乳腺癌、宫颈癌、胃癌、肝癌、肺癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和肉瘤。

(一)诱导DNA氧化损伤

ROS通过过氧化,损伤DNA,引起DNA基因突变和结构改变,启动癌症;ROS通过引起异常基因表达,上调参与细胞周期的细胞周期蛋白mRNA水平, 包括细胞周期蛋白B2、细胞周期蛋白D3、细胞周期蛋白E1和细胞周期蛋白E2,加速G1向S期转变,促进细胞增殖或减少起始细胞群的凋亡。 有资料表明,环境致癌物刺激癌细胞中ROS产生,并加速S期进展和随后的细胞增殖(图4)。

ROS和致癌

图4  ROS和致癌。ROS在正常细胞过程中产生,细胞表达抗氧化剂以消耗细胞内氧自由基水平。 肿瘤发生事件包括癌基因激活(即K-ras的突变)、组织中的代谢改变或巨噬细胞浸润或缺氧/再氧合过程,通过增加细胞内ROS水平并促进肿瘤形成或进展。 这些促进肿瘤的ROS水平可导致细胞周期进展,促进增殖和存活信号传导、EMT、运动性、基因组不稳定性和血管生成,治疗性抗氧化剂可抑制上述过程。 化学治疗药物可引起细胞内ROS水平的过度增加,诱导肿瘤细胞的细胞周期停滞、衰老或细胞死亡,内源性抗氧化剂可对抗ROS增加

ROS氧化DNA可以产生几种类型的DNA损伤,包括碱基修饰、无碱基位点、单链断裂、蛋白质-DNA加合物和链内/链间DNA交联。据估计,通过正常细胞代谢产生的内源性ROS,每天在单个细胞中能修饰约20,000个碱基的DNA。在DNA复制过程中,DNA聚合酶错配8-氧鸟嘌呤与腺嘌呤,导致G→T颠换突变。由此产生的基因组不稳定性直接导致致癌作用。

(二)干扰信号传导途径

ROS刺激细胞内和细胞外环境的信号传导途径,抑制凋亡。在缺氧微环境下,ROS 上调血管内皮生长因子、肝细胞生长因子、缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、NO和H2O2等的表达,激活一系列转录因子,包括核转录因子NF-κB、激活蛋白1、 HIF-1α、基质金属蛋白酶、 β-连环蛋白/ Wnt和核因子红细胞相关因子2(Nrf2)、信号转导子和转录激活子3(STAT3),导致慢性炎症、细胞转化、肿瘤细胞存活、肿瘤细胞增殖和侵袭、血管生成以及转移的相关蛋白质表达。 ROS还抑制各种肿瘤抑制基因的表达,如p53、视网膜母细胞瘤基因(Rb)和磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)(图5)。

ROS在信号转导中的作用:ROS诱导PI3K / AKT / mTOR存活信号激活,导致 2种信号传导途径激活

图5  ROS在信号转导中的作用:ROS诱导PI3K / AKT / mTOR存活信号激活,导致 2种信号传导途径激活:第一是Ras-MAPK,导致细胞增殖,第二是PI3K-Akt-eNOS,导致代谢调节和细胞存活。 缺氧引起HIFα-HIFβ的激活,其进一步激活血管生成生长因子VEGF。 在癌细胞ROS中,高浓度的ROS激活存活途径,并使启动细胞凋亡的PTEN途径失活,导致癌细胞生存 

ROS:活性氧; PTEN:磷酸酶和张力蛋白同源物; VEGF:血管内皮生长因子

(三)诱发慢性炎症

过去几年的实验和流行病学研究表明,ROS、慢性炎症和癌症之间存在密切联系。ROS通过诱导COX-2、炎性细胞因子(TNFα、白细胞介素1[IL-1]、IL-6)、趋化因子(IL-8、CXCR4)和促炎转录因子(NF-κB)诱导慢性炎症。这些趋化因子和趋化因子受体反过来促进各种肿瘤的侵袭和转移。

在慢性炎症期间炎症细胞中ROS产生增加,会引发DNA损伤和突变。 尚没有直接证据显示肿瘤微环境中的个体细胞可以通过ROS诱导邻近上皮细胞的突变。最新的一项研究表明,骨髓细胞中ROS的产生增加,可以促进肠道肿瘤的生长并刺激肿瘤进展,这为炎症性疾病患者的癌症风险增加提供了可能的解释。

(四)损伤线粒体,干扰能量代谢

近年来,线粒体在癌症发生和发展中的作用受到重视。有认为,癌症是一种代谢性或线粒体疾病,而启动因素与ROS有关。

线粒体通过促进生物能量学、代谢、生物合成,与细胞死亡或存活功能有着密切关系。 线粒体产生的活性氧(ROS)参与正常细胞中的应激信号传导。在癌症发生的背景下,线粒体ROS的重要靶标是线粒体DNA(mtDNA),可启动核或线粒体DNA突变,促进肿瘤转化。人线粒体含有由~16.6千碱基组成的DNA环状多重拷贝,编码氧化磷酸化系统(OXPHOS系统)、12S和16S核糖体RNA以及22种转移RNA的13种多肽组分。 每个线粒体可能携带数十个mtDNA拷贝,每个细胞含有数十个线粒体,因此每个细胞可能含有数百个mtDNA拷贝。与核DNA不同,mtDNA不受组蛋白的保护,校对能力有限,易受矩距ROS的攻击。线粒体突变率远高于核DNA。突变可包括缺失、插入、点突变和mtDNA拷贝数的变化。受损的线粒体导致细胞有氧呼吸障碍,细胞能量供应不足,导致线粒体DNA(mtDNA)突变,进而导致三羧酸(TCA)循环酶的突变,再通过产生氧化剂信号传导,驱动肿瘤细胞进展 (图6)。

 三羧酸(TCA)循环酶的突变通过产生氧化剂信号传导,驱动肿瘤细胞进展

图 6  三羧酸(TCA)循环酶的突变通过产生氧化剂信号传导,驱动肿瘤细胞进展。富马酸水合酶(FH)中的失活突变阻断TCA循环功能,导致富马酸盐和琥珀酸盐的积累。富马酸与还原型谷胱甘肽(GSH)反应生成琥珀酸化谷胱甘肽(GSF),这是一种致瘤性代谢物(oncometabolite),被谷胱甘肽还原酶降解,同时消耗NADPH。释放出来的GSH可以在消耗NADPH的无效循环中与富马酸重组。这削弱了线粒体对活性氧(ROS)的解毒能力,导致ROS释放到细胞浆中增加,抑制脯氨酰羟化酶,并增加缺氧诱导因子1α(HIF1α)的稳定性。线粒体继续代谢α-酮戊二酸,通过反向羧化作用生成柠檬酸。由谷氨酰胺脱氨基生成谷氨酸,保持α-酮戊二酸的供应。然后柠檬酸盐输出到细胞浆基质中,在那里产生乙酰-CoA,供脂质生物合成。因此,通过驱动ROS依赖性和ROS非依赖性信号传导,TCA循环抑制可在肿瘤细胞形成和进展中产生多种作用。 

αKGDH:α-酮戊二酸脱氢酶; Acon:乌头酸酶; KEAP1:kelch样ECH相关蛋白1; MDH:苹果酸脱氢酶; MPC:线粒体丙酮酸载体; NRF2:核呼吸因子2; PDH:丙酮酸脱氢酶

Nat Rev Cancer. 2014; 14(11): 709–721. 

(五)ROS 促进肿瘤细胞的运动和转移

在静脉注射ROS处理的小鼠, 癌细胞加速转移。 低或非运动性乳腺癌细胞系中,在高水平的内源性ROS者,癌细胞运动性增加,更多转移至肺、肝和脾。 对转移性乳腺癌和高侵袭性胰腺癌细胞所做的研究显示,ROS水平高和抗氧化活性低与转移发生密切相关。ROS 促进癌症转移的机制有——

· 降低细胞对细胞外基质的粘附性,引起细胞 - 细胞间粘连的丧失,引发不依赖贴壁性存活,从而增加的迁移和侵袭潜力;

· 增加血管通透性。 ROS 上调白细胞介素-8(IL-8)和细胞表面蛋白ICAM-1(细胞内粘附蛋白1,CD54)的表达。 后两者均可引起血管内皮的完整性降低, 促进肿瘤细胞的跨内皮迁移;

· 促进血管上皮生长因子(VEGF)的表达,增强肿瘤血管生成; 

· 诱导肿瘤细胞基质金属蛋白酶(MMPs)的分泌,降低其活性。MMPs是降解细胞外基质的相关酶家族,被认为是促进肿瘤侵袭的重要因子,是触发上皮 - 间质转化(EMT)的重要因素;

· 激活血红素加氧酶-1,该酶促进产生一氧化碳或诱导一氧化氮形成,其活性增加可引发血管舒张,增加肿瘤的血液供应,有利于肿瘤运动和转移 

(六)助长癌干细胞生存

已经确定,在化疗或放疗后,存活的原发性癌细胞的小亚群可以引发复发。这种小亚群表达干细胞标志物并且具有高度耐药性,称为癌症干细胞(CSC)。 CSC利用氧化还原调节机制,促进细胞存活和对治疗的耐受。 内源性和外源性ROS介导CSC的药物抗性,促进这些细胞在治疗期间存活。 一定的ROS水平对于维持干细胞功能至关重要。 

氢分子(H2)生物学作用

H2 的生物学作用的主要分子靶标是ROS。对于诸如慢性炎症、信号传导、基因、免疫和代谢(线粒体)等的影响,基本上是通过对ROS的作用而实现(图 7)。 

H2生物效应和可能的作用机制

图7   H2生物效应和可能的作用机制

(A)H2具有选择性的抗氧化、抗炎和抗凋亡特性。 由辐射等因素引起的外源性损伤诱导过量的细胞ROS产生。 H2穿透生物膜并有效地到达细胞核。 H2选择性清除•OH和ONOO−,从而防止DNA损伤。 H2还下调促炎症性和炎症性细胞因子如白介素(IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α、细胞间黏附分子(ICAM)-1和高迁移率族蛋白(HMGB)-1的表达以及促凋亡因子如半胱天冬酶-3、半胱天冬酶 -12、半胱天冬酶-8和Bax。 H2上调抗凋亡因子如Bcl-2和Bcl-xL的表达。 (B)H2调节许多途径内和途径之间的信号转导。H2的确切目标和分子机制未知,例如各种信号通路之间是否发生串扰? 如果是这样,它是如何触发的? 有待进一步的研究

Nrf2: 一种抗氧化蛋白;Bcl-2、Bcl-xL与Bax共属于一个家族,通过控制线粒体膜的通透性来调节凋亡激活物;TLR 4:Toll  样受体4;ERK1/2:细胞外调节蛋白激酶;JNK:c-Jun氨基末端激酶;`AKT:蛋白激酶B;NFkb:一种信号通路

(一)选择性抗氧化

分子氢是线粒体中氧化应激的理想抗氧化分子,由于其体积小,它是极少数能够到达线粒体内部的抗氧化分子之一。 H2直接保护暴露于活性氧的线粒体。

H2 是一抗氧化剂,在许多生物活性过程中发挥作用。体内最强大和毒性的氧化剂有•OH和ONOO−,能作用于核酸、脂质和蛋白质,引起DNA受损、脂质过氧化和蛋白变性。H2是这两种氧化剂的特异性清除剂。所幸是,H2 对在体内具有正常生理功能的活性氧无作用。

业已证明,H2 在人类各种疾病和动物模型时,H2可减低各种氧化应激标志物的表达,这些标志物包括髓过氧化物酶、丙二醛、8-羟基 - 脱氧鸟苷8-OHdG、8-异前列腺素F2a和硫代巴比妥酸反应物质。 近来还报告H2 的抗氧化作用能改变植物的某些病理过程,有助水果保鲜。 

氢抗氧化损伤的另一种机制是通过NRF2 途径。H2 活化Nrf2-Keap1系统,随后诱导抗氧化剂应答元件(ARE)途径,进而导致产生各种细胞保护性蛋白质,如谷胱甘肽、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶以及血红素-1加氧酶等生成。

最初认为氢的有益作用是由于氢选择性中和细胞毒性羟基自由基所致。然而,虽然H2减少了•OH自由基,它可能不是通过直接清除,也不能完全解释氢的所有良好作用。例如,在类风湿性关节炎的双盲安慰剂对照试验中,氢具有残留效应,停止给氢后4周,疾病症状仍持续改善。许多细胞研究还表明,在氢气从体系中消失之后很长时间内,对施加的攻击(例如毒素,辐射,损伤等)仍具有抵抗力。因此,H2 的良好作用可能还有其他机制。

(二)抗炎症作用

2001年有一研究发现,吸入高浓度H2 治愈了寄生虫引起的肝脏炎症,从而第一个证明H2 具有抗炎症特性。进一步在各种损伤模型发现H2 有抗炎症作用,通过下调各种促炎症性和炎症性细胞因子,如白介素(IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子 -α(TNF-α)、细胞内细胞黏附分子-1 、高迁移率组框-1(HMGB-1)、 核因子 kappa B (NF-κB) 和前列腺素 E2 等,抑制炎症性损伤。在败血症小鼠,H2 能提高生存率,减少器官损伤,主要由于下调早期或后期血清和组织内促炎症性细胞因子。有资料显示,肠道内生成的H2 也具有抑制炎症的效能。

(三)抗凋亡

H2 能上调或下调与凋亡相关的因子,实施抗凋亡作用。已知H2能抑制促凋亡因子、B细胞淋巴瘤-2相关性X蛋白、caspase-3、caspase-8和-2 的表达,上调抗凋亡因子、B细胞淋巴瘤-2和B细胞淋巴瘤-特大(B-cell lymphoma-2 and B-cell lymphoma-extra large )表达。H2 尚能调节特殊通路内和之间的信号传导,抑制凋亡。有人还发现,H2的神经保护作用,至少部分地与神经元内抗凋亡蛋白激酶B激活有关。 

(四)改变基因表达

H2 在体内可诱导各种基因表达,例如NF-κB 、 c-Jun N- 末端激酶(JNK) 、增生细胞核抗原、血管内皮生长因子 (VEGF) 、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和肌酐激酶。这些分子中某些可被H2 再次调节,某些是直接H2 的靶标。在正常大鼠肝脏中,H2被发现对个体基因的表达影响不大,但上调氧化还原相关基因。 H2的抗炎和抗凋亡特性可以通过调节促炎症和炎症性细胞因子的表达以及凋亡相关因子来实现。

氢调节表观遗传效应的分子,而间接影响基因表达。分子氢可以:

· 阻碍NF-kB的释放

· 减少TNFα

· 减少过量的一氧化氮

· 清除过氧亚硝酸盐

除了潜在的羟基自由基清除和/或Nrf2途径的激活外,氢可以通过细胞调节作用改善氧化应激并减少自由基的形成,例如下调NADPH氧化酶系统。氢的各种细胞调节作用参与氢的抗炎、抗过敏和抗肥胖作用。氢能下调促炎细胞因子(例如白介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8等),减少TNF-α、NF-κB、NFAT、NLRP3 和HMGB1 等炎症介质的激活。另外,通过增加FGF21、PGC-1a 、PPARα等的表达,氢能减少肥胖,改善代谢。 其他能受H2影响或调节的第二信使分子或转录因子还有生长素释放肽、JNK-1 、ERK1 / 2 、PKC 、GSK 、TXNIP 、STAT3 、ASK1 、MEK 、SIRT1 等等。已知超过200种生物分子,包括超过1000种基因表达,可被氢气改变。

H2可能影响多个信号通路以发挥广泛的作用,这些通路之间的交互联络又可能影响H2治疗结果(图8)。 作为气体信号调节剂,H2的作用涉及信号分子网络,H2在这种环境中的到底发挥何种作用,值得进一步研究。

氢可以减少羟自由基,增加内源性抗氧化剂, 发挥抗氧化应激作用

图8  氢可以减少羟自由基,增加内源性抗氧化剂, 发挥抗氧化应激作用 

有关氢调节信号转导、基因表达和蛋白磷酸化的确切机制仍在研究中。 《科学报道》(Sci Rep)最近发表的一篇文章指出,氢能修饰细胞膜中的脂质过氧化反应,这可能是其实现各种细胞调节作用的机制之一。 微阵列分析(comprehensive microarray analysis)确定,在生物相关浓度的培养细胞中,氢能抑制自由基链反应依赖性过氧化作用并恢复Ca2 +诱导的基因表达。

(五)免疫保护作用

有研究表明,氢能保护免疫系统免受辐射损害。在接受辐射的小鼠实验中, H2预处理组的脾脏指数较高,脾脏结构损伤较轻, 辐射诱导的细胞凋亡受抑和促凋亡蛋白下调, CD4 +和CD8 + T细胞的绝对数量和百分比相对保持正常,TGF-β1的水平显着下降,提示H2 可纠正辐射诱导的T细胞失衡。研究显示,辐射引起的免疫异常与ROS有关,提示H2 的免疫调节作用可能通过消除ROS实现。 

氢分子的控癌作用

H2可以作为抗肿瘤剂。早先有人用中性pH H2富集的电解(NHE)水作为抗氧化剂,发现能抵抗ROS,抑制肿瘤细胞增殖和侵袭。 氢气水优先抑制人舌癌细胞的克隆生长,抑制人纤维肉瘤细胞侵袭  。据报道,在H2 环境下,在Ehrlich腹水肿瘤中观察到细胞数量减少、细胞皱缩、细胞凋亡、细胞变形和膜表面的微绒毛。

实验研究证明,H2 能控制或抑制癌症的启动、进展和转移,其机制主要以ROS为中心,通过对ROS的中和和拮抗,发挥以下作用——

· ROS引起DNA基因突变和结构改变,启动癌症发生。H2中和ROS,预防癌症发生;

· ROS引起异常基因表达,刺激细胞内和细胞外环境的信号传导途径,干扰信使系统,促进癌细胞增殖。H2 中和ROS,减缓癌症进展;

· ROS 诱发慢性炎症,上调趋化因子和趋化因子, 促进肿瘤的侵袭。ROS下调各种促炎症性和炎症性细胞因子;

· ROS损伤线粒体,细胞有氧呼吸发生障碍,导致 线粒体DNA(mtDNA)突变,促发癌症发展。H2 很易进入线粒体,对线粒体发挥保护作用;

· ROS 通过降低细胞对细胞外基质的粘附性、增加血管通透性 ROS、促进肿瘤血管生成、诱导肿瘤细胞基质金属蛋白酶的分泌、激活血红素加氧酶-1, 促进肿瘤细胞的运动和转移。H2消除ROS的上述作用

· ROS助长癌干细胞生存和对药物耐受。 H2可阻抑ROS的上述作用。

· ROS 能破坏免疫系统的平衡。H2 能纠正致癌因素引起的免疫失调。

· ROS  的氧化活性及其促发的慢性炎症,可干扰和全身各系统的功能。H2 能上调或下调与凋亡相关的因子,抑制凋亡,发挥细胞保护作用。这对于改善癌症患者的 全身状态和维护各系统功能,减轻治疗的不良反应,具有极大意义。

辩证法认为,合理的就是合乎理性的,合乎理性的就是现实的。ROS和H2 是天生的一对冤家,H2 是天生的ROS克星。既然ROS 对癌症发生、发展和转移均有启动和促进作用,那么H2 用于癌症的预防和治疗,将是合乎逻辑和天生合理的。

结语

氧化应激是许多常见疾病,包括癌症的主要原因,比其他自由基清除剂相比,氢分子具有独特优势:(1)氢可透过细胞膜,可以靶向细胞器,包括线粒体和细胞核,这是ROS生成的主要站点; (2)氢专门淬灭有害的ROS,如•OH和过氧亚硝酸盐( ONOO−),同时保持参与代谢氧化还原反应的无害ROS,如氧气(O2)、过氧化氢(H2O2)和硝酸氧化物(NO); (3)氢气易于获得,可被氧化,生成对我们身体安全而有益的水。

总体而言,H2通过在无细胞反应中与强活性氧物质反应,来降低与生活方式和环境相关的氧化应激的风险。对于氧化应激相关性癌症,氢分子从癌症发生、发展和进展,均有抑制作用,适用于——

· 在癌症发生的高危人群(例如乙肝病毒、人类乳头瘤病毒、EB病毒、幽门螺杆菌感染,长期吸烟史,长期接受辐射),H2 可预防癌症发生,是为“一级预防”;

· 在接受常规治疗(手术、消融、放疗和化疗)前的癌症患者,预先使用H2 ,可作为“新辅助治疗”,为进一步治疗创造条件;

· 在接受常规治疗(手术、消融、放疗和化疗)后的癌症患者,H2 可作为辅助治疗,消除/调控可能存在的残存癌肿;

· 在接受了成功治疗的癌症患者,H2 可用于预防复发和转移,是为“三级预防”;

· 常规治疗失败,或因高龄、体质差等原因,不能接受或拒绝常规治疗的晚期癌症患者,可以试用吸氢治疗

氢分子对癌症作用的研究尚在发展中。 有关H2 的生物学效应、药代动力学、外源性H2和内源性H2的关系,虽然有待进一步阐明,但临床的检验似乎更为重要。现有的H2 让癌症患者获得显著改善甚至“痊愈”的事实,已经让从事氢分子学基础研究的专家兴奋不已。

相信不远的未来,这种从最便宜最易得的水获取的H2 ,一定会在癌症防治的整个系统中,发挥无可取代的作用。

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徐克成教授、主任医师、博士生导师,现任暨南大学附属复大肿瘤医院荣誉总院长、国内著名消化病专家和肿瘤治疗专家。

他早年从事消化病、肿瘤肝癌和胰腺癌临床和研究,主编中国最早的消化病专著《消化病现代治疗》和中国第一本胰腺病专著《临床胰腺病学》。近年,潜心研究以冷冻消融为主的肿瘤微创治疗和以免疫、中西医结合为中心的肿瘤康复治疗,主编专著9本,其中主编中国第一本《肿瘤冷冻治疗学》和中国第一本《肿瘤消融新技术:不可逆性电穿孔》,发表论文500余篇,其中涉及肿瘤消融和免疫治疗的SCI论文100余篇。

他为国际冷冻治疗学会(ISC)名誉主席,亚洲冷冻治疗学会法人和名誉主席。

他还是中国卫生系统最高荣誉“白求恩奖章”获得者,获中宣部颁发“时代楷模”称号。

编著肿瘤科普读物:《非常故事》《我与癌症患者讲实话》《跟着我抗癌》《与癌共存》《践行中国式控癌》等。

尤其在消化系肿瘤的诊治(如肝癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌等恶性肿瘤)和肿瘤康复治疗方面都有很深的造诣,在肿瘤微创治疗等方面他走在了业界的最前沿。

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