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SOD的发现和氢气选择性抗氧化

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来源:孙学军 氢思语 2020-01-08

目前学术界认为,氢气选择性抗氧化是氢气发挥生物学作用的基础。选择性抗氧化的理论根据自由基生物学研究基础,就是在认可自由基增加可造成生物分子氧化损伤的同时,重视自由基生理调节作用。

根据自由基活性和毒性不同,将细胞内多种自由基分为弱活性自由基和强活性自由基两大类,选择性抗氧化就是只针对有毒强活性自由基选择性中和的抗氧化方式。选择性抗氧化的物质的特点是还原性比较弱,不能直接中和弱活性自由基,只能中和强活性自由基反应。研究证明,氢气就是能选择性中和羟基自由基这种最强毒性自由基的抗氧化剂

在自由基生物学研究历史上,科学家很早就认识到自由基并不是单纯有毒的物质,而是重要的信号调节基础,关于自由基信号作用,关于SOD的发现和研究历史,就是这一研究历史上比较重要的内容。

选择性抗氧化的含义:自由基是双面分子,会导致细胞损伤,但也是功能分子,选择性抗氧化是在保留自由基功能基础上,减少氧化损伤一种抗氧化新理念。这种理念已经获得大量基础和临床研究证据。

上世纪30年代,Mann和Keilin从牛红细胞和肝脏中分离到一种含铜蓝色蛋白质,将这种蛋白质命名为血铜蛋白。后来又陆续发现了含铁和锰的同类蛋白质,开始科学家不清楚这些蛋白质有什么功能。超氧阴离子是一种自由基,也是30年代,美国化学家Linus Pauling研究放射线处理水过程中发现,射线诱导超氧阴离子产量依赖于水中氧气浓度。后来通过脉冲射线技术,放射化学家确定超氧阴离子共轭酸的pKa,分析了超氧阴离子自身歧化反应动力学性质,确定了超氧阴离子的吸收光谱。但Pauling并不知道,这种超氧阴离子在生物体系也存在,更不清楚这种自由基会伤害组织细胞。也许正是因为这一点,Pauling教授后来对维生素C情有独钟,也许是对自己研究的自由基没有联系到生物学上遗憾的一种无意识表现。

1969年,Irwin Fridovich和学生Joe McCord近一步优化了这种蛋白的纯化方法,确定血铜蛋白具有超氧阴离子歧化酶活性,根据这一功能将这类蛋白命名为超氧化物歧化酶SOD。根据Fridovich回忆,这一发现的准确时间是在1968年,这一年是一个多事之秋,新年伊始,越南战场就展开了春季攻势;4月著名美国黑人活动家马丁路德金被暗杀;6月众议员罗伯特·肯尼迪被暗杀。就在马丁路德金博士被暗杀当天,4月4日,美国杜克大学酶动力学实验获得重要结果,使Joe M. McCord和Irwin Fridovich发现一种新的蛋白酶,根据其活性命名为SOD,SOD的独特作用是清除超氧阴离子自由基。虽然研究技术借助于放射化学,不过研究超氧阴离子的物理化学家们(Pauling教授?)不认可这一发现,认为生物系统不可能存在超氧阴离子,也不认为细胞内会存在能催化超氧阴离子歧化反应的酶。随着越来越多的证据证明这一发现的正确性,最终这一发现被广泛接受。

和其他学科交流氢气医学效应,遇到最难说服的就是化学家,他们认为,身体内存在大量还原性远超氢气的还原性物质,例如肝脏组织内的谷胱甘肽,氢气无论如何都比不过这些物质,怎么会产生生物学效应?这是典型用化学来理解生物学的看法,虽然生物学一定有化学基础,但生物学是高于化学的领域,生物学不是简单化学。氢气产生生物学作用是化学难以理解,或者没有弄清楚的内容。这正是氢气医学值得继续研究的前提。但用不好解释来否定现象就和当时否定SOD同样可笑了。医学要循证但不循理就是没有办法完全弄清楚机理造成。

McCord和Fridovich首先在美国实验生物学会联会会议上口头报告,随后1969年以分析技术形式发表在JBC杂志上,所以许多文献将1969年作为SOD发现的时间。不久通过凝胶电泳发现有更多类型的SOD。SOD很快成为明星,成为所有金属蛋白酶和氧化还原酶相关国际会议的必选主题。开始5年,SOD研究分化成两大主题,一是关于SOD的化学研究,主要是酶学研究,另一个是生物学研究,主要是细胞和亚细胞分布和活性研究。

根据含有不同金属离子,可将SOD分成许多类型,例如铜/锌、铁/锰和镍SOD。铜/锌SOD是真核细胞最常见的类型,几乎所有细胞都存在。最早从牛红细胞中纯化的就是这种类型,这种蛋白是两个32.5 kDa同源二聚体。1975年,牛铜/锌SOD的结构被解析,是由8个b折叠结构,活性中心位于折叠区之间。两个亚单位依靠疏水性和静电作用紧密结合,6个组氨酸和1个天冬氨酸侧链分别和两个金属离子结合,一个组氨酸在两个金属离子之间。铁或锰SOD一般分布在线粒体内。

SOD发现具有非常重要的意义,一方面首次确定自由基和机体的密切联系,另一方面使自由基生物学研究摆脱了昂贵仪器束缚,在普通生化实验室就能开展研究,从此自由基生物学从生物物理学领域迅速扩展到生物化学、细胞生物学和医学等领域,由于这一突出贡献,Fridovich和McCord曾经在1982年成为诺贝尔奖候选人。SOD的发现,也给生物学家提供了发现重要生物分子并阐述功能的研究范式。比较成功的例子是1973年,Bernard Babior发现白细胞吞噬细菌时可通过NADPH氧化酶呼吸爆发产生大量超氧阴离子。这给人们深入理解NADPH氧化酶基因缺陷引起慢性肉牙肿提供了基础。正是这一发现,打开了重新评价超氧阴离子生理功能的大门,不仅给人们从开始认为SOD是自由基清除功能转变为自由基平衡调节功能的看法奠定了基础,而且关于氧化还原信号的概念正是起源于这一认识。活性氧是能量代谢副产物,总产量大约为氧气消耗总量0.1%-0.2%,信号效应肯定不是唯一功能。生物进化过程中,不仅逐渐形成了完善的氧化应激对抗系统,也将氧化还原信号变成能影响基因表达和酶活性调节的有效工具。

Fridovich是杜克大学生物化学教授,1969年首先发现铜/锌SOD的酶活性后,再接再厉,又确定了线粒体内存在锰SOD。他用细菌长期从事SOD酶活性分析以及超氧阴离子毒性研究,确定了SOD作为对抗超氧阴离子毒性的关键作用。根据谷歌学术的数据,Fridovich教授的文章被引用高达5万多次,超过1000次的论文有7篇,H指数为97。他关于SOD的发现,极大地促进了自由基生物医学的发展,是自由基生物医学的奠基性发现。由于他在SOD研究方面的突出贡献,他是美国科学院和科学艺术学院院士,曾担任国际氧气学会和自由基生物医学学会主席。

虽然SOD是细胞内非常重要的功能分子,但SOD并没有受到药物研究领域的重视。原因一方面是这些分子难以跨过细胞膜,无法达到发挥作用的部位,另一方面是随着研究深入,科学家逐渐认识到超氧阴离子虽然有毒,但本身具有十分重要的功能,SOD是调节超氧阴离子水平的关键分子,如果人为干扰SOD活性,不仅无法实现解毒目的,还会导致细胞功能紊乱。尽管如此,仍有少数人坚信SOD能作为治疗疾病的药物,并不断进行研究,也有科学家针对这种蛋白的功能,开发出一些小分子SOD替代物。

关于SOD蛋白的早期研究,一般容易忽视的是60年代Huber从牛肝脏中分离出一种蛋白,他命名为Orgotein,证明这种蛋白具有抗炎症效应。不过1973年Bernard Babior证明炎症反应过程中,炎症细胞可以通过呼吸爆发大量产生自由基,说明炎症也是一种氧化应激,理论上可以解释Huber的发现。

SOD的发现直接导致自由基生物学建立,开始学者认为自由基是危害机体健康的有毒分子,认为SOD是清除自由基的重要分子。随着研究深入,尤其呼吸爆发等现象的发现,人们逐渐明白自由基也具有生理功能,免疫细胞正是利用自由基杀灭细菌,自由基平衡的概念逐渐被确认。随着对自由基功能研究的深入,发现生物体内存在多种多样自由基类型,这些自由基大部分都具有生理作用。例如一氧化氮就具有十分广泛而重要的生理效应,人们关注的重点逐渐从氧化损伤向氧化应激,并逐渐过渡到氧化信号,虽然针对氧化损伤的研究依然十分重要,但对氧化信号和氧化调节的研究才是逐渐全面认识自由基生物学效应的更符合逻辑的方向。

活性氧小知识:SOD“解毒”作用。超氧阴离子和过氧化氢都属于活性氧,SOD的作用是催化超氧阴离子转化为过氧化氢和氧气,在总数量上减少了一半。另外超氧阴离子作为离子,无法自由穿过细胞膜,容易在局部积聚,局部浓度过高会导致对周围大分子的氧化损伤,过氧化氢是非极性分子,可以自由穿过细胞膜,很容易在组织内跨细胞扩散,这是一种比较理想的稀释解毒方式。最后,过氧化氢也可以在过氧化氢酶催化下变成水和氧气,彻底被转化为安全分子。

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